Нажмите "Enter" для пропуска содержимого

Нтс ван м 9 плюс: Mobile-review.com HTC One M9 Plus. —

Содержание

HTC 10 vs HTC One M9 Plus: в чем разница?

Встроенная память это встроенное пространство для хранения в устройстве системных данных, приложений и пользовательских данных. Благодаря большому объему внутренней памяти вы можете сохранять больше файлов и приложений на вашем устройстве.

Оперативная память (RAM) — это форма памяти, используемая для хранения рабочих данных и машинного кода, используемого в настоящее время. Это временное виртуальное хранилище с быстрым доступом, которое можно читать и изменять в любом порядке, что обеспечивает быструю обработку данных.

Более новая версия Android обычно удобнее для пользователя. Каждая новая версия Android имеет новые функции и улучшения в производительности, а также новые дополнения в безопасности.

4.Оценочный балл AnTuTu

Неизвестно. Помогите нам, предложите стоимость. (HTC 10)

Неизвестно. Помогите нам, предложите стоимость. (HTC One M9 Plus)

AnTuTu является одним из самых важных тестов для устройств Android. Оценка отражает общую производительность устройства, суммируя результаты отдельных тестов с различными параметрами, такими как скорость RAM, производительность процессора, производительность 2D и 3D графики.

Geekbench 5 — это кросс-платформенный тест, который измеряет производительность многоядерного процессора. (Источник: Primate Labs,2022)

Geekbench 5 — это кросс-платформенный тест, который измеряет одноядерную производительность процессора. (Источник: Primate Labs, 2022)

Скорость центрального процессора показывает сколько циклов обработки в секунду может выполнять процессор, учитывая все его ядра (процессоры). Она рассчитывается путем сложения тактовых частот каждого ядра или, в случае многоядерных процессоров, каждой группы ядер.

Устройство имеет стандартный слот для карт памяти (SD, MicroSD и т.п.), так что вы можете либо расширить внутреннюю память с доступными модулями памяти, либо можете легко извлечь с карты памяти данные, такие как фотографии.

Графический процессор (GPU) имеет более высокую тактовую частоту.

HTC One M9 vs HTC One M9 Plus: в чем разница?

Встроенная память это встроенное пространство для хранения в устройстве системных данных, приложений и пользовательских данных. Благодаря большому объему внутренней памяти вы можете сохранять больше файлов и приложений на вашем устройстве.

Оперативная память (RAM) — это форма памяти, используемая для хранения рабочих данных и машинного кода, используемого в настоящее время. Это временное виртуальное хранилище с быстрым доступом, которое можно читать и изменять в любом порядке, что обеспечивает быструю обработку данных.

Более новая версия Android обычно удобнее для пользователя. Каждая новая версия Android имеет новые функции и улучшения в производительности, а также новые дополнения в безопасности.

4.Оценочный балл AnTuTu

Неизвестно. Помогите нам, предложите стоимость. (HTC One M9)

Неизвестно. Помогите нам, предложите стоимость. (HTC One M9 Plus)

AnTuTu является одним из самых важных тестов для устройств Android. Оценка отражает общую производительность устройства, суммируя результаты отдельных тестов с различными параметрами, такими как скорость RAM, производительность процессора, производительность 2D и 3D графики.

Geekbench 5 — это кросс-платформенный тест, который измеряет производительность многоядерного процессора. (Источник: Primate Labs,2022)

Geekbench 5 — это кросс-платформенный тест, который измеряет одноядерную производительность процессора. (Источник: Primate Labs, 2022)

Скорость центрального процессора показывает сколько циклов обработки в секунду может выполнять процессор, учитывая все его ядра (процессоры). Она рассчитывается путем сложения тактовых частот каждого ядра или, в случае многоядерных процессоров, каждой группы ядер.

Устройство имеет стандартный слот для карт памяти (SD, MicroSD и т.п.), так что вы можете либо расширить внутреннюю память с доступными модулями памяти, либо можете легко извлечь с карты памяти данные, такие как фотографии.

Графический процессор (GPU) имеет более высокую тактовую частоту.

Видеосъемка смартфоном. HTC One M9 Plus

Настала пора вернуться к теме видеосъемки смартфоном. Причина — в огромном перевесе смартфонщиков среди публики, ведущей видеосъемку каких-либо событий. Человек, удерживающий перед лицом смартфон или планшет, давно уже не кажется чудаком (скорее, наличие видеокамеры говорит о неординарности). Встречаются и более продвинутые смартфонооператоры, использующие хитрые крепления со штативами или моноподами. По всему видно — знают толк в съемке. Конечно, никакой профессионал сегодня не рассматривает всерьез мобильный телефон в качестве замены своей видеокамере или фотоаппарату. Однако порассуждать о нынешних технических достижениях, реализованных в смартфонах, и даже о перспективах смартфонной видеосъемки некоторые пользователи страсть как горазды. Но теоретизировать, основываясь на «вкусных» спецификациях, опубликованных в свеженьких пресс-релизах — это одно. И совсем другое — вдумчиво изучить результат съемки, полученный практическим путем. Сюрпризов, в том числе неприятных, может оказаться на удивление много.

Конструкция, технические характеристики

Об этом смартфоне как многофункциональном устройстве мы говорить не станем — в Сети наверняка имеется немало обзоров HTC One M9. Заметим лишь, что объектив здесь (а мы имеем в виду только основной объектив, прочие затрагивать даже не станем) защищен сапфировым стеклом. Наверное, это должно означать повышенную устойчивость стекла к царапинам и прочим повреждениям. Если так, то хорошо, что еще скажешь.

По поводу удерживания смартфона при видеосъемке нельзя дать единственный и универсальный совет. Все зависит от конструкции смартфона, от его размеров, расположения объектива и механических кнопок. Каждому смартфону (если они разных моделей) требуется свое уникальное крепление, без преувеличений. Мы, немного помудрив с термоклеем, соорудили прочное крепление, которое идеально подошло к нашему смартфону — и объектив не загораживается, и дисплей доступен, и механические кнопки на торце корпуса не затрагиваются. Вот, теперь можно крепить все это хозяйство к штативной головке, и отправляться на съемку.

Очень хотелось традиционно побрюзжать на тему эксплуатационных характеристик смартфона… Таких, как пресловутое ограничение длительности видеозаписи или перегрев электроники. Но оказалось, что единственный повод для ворчания в нашем смартфоне — это съемка в режиме 4K. Которая почему-то ограничена шестью минутами: при старте записи включается обратный отсчет этих пресловутых шести минут. Зачем такое ограничение, и почему шесть минут? Из-за размера файла? Нет, не подходит: шестиминутный клип «весит» от 1,6 до 2,5 ГБ в зависимости от количества движения, света и цвета. Любая файловая система позволяет записать и сохранить файл такого объема. Из-за потенциального перегрева электронных компонентов смартфона? Тоже мимо. Этот бич современной электроники, перегрев, напрочь отсутствует в нашем смартфоне. Нет даже признаков. Что без меры похвально. Ведь смартфон, в котором электронные компоненты буквально сидят друг на друге, подвержен перегреву как никакое другое устройство. Особенно при видеосъемке, во время которой нагревается матрица, кодирующий процессор, активно разряжающийся аккумулятор. А если в это время еще и Wi-Fi-адаптер вовсю работает… Однако наш HTC One M9 Plus во время длительной видеозаписи нагревается всего лишь до 40 градусов, да и то в области, расположенной ближе к объективу. Скорее всего, этот положительный момент — заслуга металлического корпуса, который работает в качестве радиатора, отводящего излишнее тепло.

Благодаря отсутствию перегрева получилось установить, что заряда батареи хватает на 240 минут беспрерывной видеозаписи в режиме Full HD при условии, что прочие компоненты смартфона выключены и не отбирают энергию (адаптеры Bluetooth и Wi-Fi, телефонный радиотракт). Такому результату может позавидовать каждая любительская видеокамера и тем более фотоаппарат. К тому же, в отличие от видеокамеры, смартфон может находиться в кармане рубашки, с него можно сделать звонок. Да и вообще что угодно можно сделать.

Известные технические характеристики основной камеры смартфона приведены в следующей таблице:

Угол обзора

варьируется в зависимости от режима видеосъемки

Диафрагма

F2,2

Фокусное расстояние (экв. 35 мм)

27,8 мм

Датчик изображения

BSI-матрица 1/2,4″ 20 Мп

Время непрер. записи

До 240 минут беспрерывной видеозаписи в режиме 1080 30p

Носитель

Встроенная память 32 ГБ, карта памяти micro SD/SDHC/SDXC

Форматы видеозаписи

MP4 (видео AVC (H.264) + звук AAC стерео 64 Кбит/с):

  • 3840×2176 30p 50 Мбит/с
  • 1920×1080 30p 18 Мбит/с
  • 1280×720 30p 12 Мбит/с
  • 320×240 30p 1 Мбит/с
  • 176×144 30p 80 Кбит/с
Прочие характеристики
  • скоростная видеозапись
  • режим записи Full HD с высокой частотой кадров

Видео/фотосъемка

В статьях с обзорами видео- или фотокамер не делается попыток снять художественный, видовой или экшн-фильм, как того хочется некоторым читателям. Цель каждой сугубо технической статьи — рассказать об эксплуатационных свойствах прибора, по возможности показать, каким образом настройки камеры либо условия съемки могут повлиять на характер и качество получаемого видео, а также ознакомиться с оригинальными видеороликами, снятыми в фиксированных условиях, для последующего сравнения со съемкой другими аппаратами.

В первую очередь нужно предупредить читателя: весь видео- фотоматериал, присутствующий в статье, получен исключительно с помощью встроенного в смартфон, «родного» приложения Камера. Дело в том, что использование для видеосъемки приложений сторонних разработчиков серьезно ограничивает истинные аппаратные возможности устройства, которые могут быть реализованы только встроенным софтом. Либо приводит к ошибкам записи, зависанию приложений и их «вылету». Например, одно из самых серьезных и функциональных приложений для мобильной видеосъемки под названием Cinema FV5, установленное на наш смартфон, работает с виду устойчиво, однако видео, получаемое этим приложением, страдает выпадением кадров либо их дублированием, что указывает на отсутствие аппаратного сжатия. Более того, режимы видеозаписи, которые имеются в «родном» приложении Камера, в Cinema FV5 отсутствуют. Речь о самом важном режиме, 4K, без которого не было бы смысла даже начинать этот обзор. Таким образом, использовать сторонние приложения для видеосъемки можно разве что для разнообразия или экспериментов, но изучать реальные возможности камеры с помощью ПО, которое не поддерживается аппаратном уровне, нельзя.

В таблице характеристик камеры приведены форматы файлов с постоянными значениями частоты 30 прогрессивных кадров в секунду. Это упрощенное представление, на самом же деле все гораздо серьезнее. Любой смартфон или планшет записывают видео с переменной частотой кадров, такой способ кодирования допускается используемым форматом. Характеристики такого файла могут выглядеть следующим образом:

Для чего это сделано? Думается, в целях экономии энергии. Все банально: чем меньше кадров обрабатывается кодировщиком, тем ниже расход аккумулятора. Если сцена содержит малое количество движения — например, статичный пейзаж или неспешная панорама — то кодировщик обойдется пятнадцатью кадрами в секунду, как в примере выше. Если же снимается сцена с большим количеством движущихся объектов, то минимальная частота кадров в файле окажется выше. Чем чревато такое непостоянство в видеостандарте? Да вот чем:

Это скриншот программного окна видеоредактора, в котором мы собрались обработать снятое видео. Как можно видеть, программа при импорте файлов подсчитала среднюю частоту кадров в каждом видеоролике, в итоге получился возмутительный бардак. Если мы зададим частоту кадров в будущем фильме, скажем, 25 в секунду, то ролики с частотой выше 25 могут воспроизводиться с дерганием из-за пропуска лишних кадров. А ролики, в которых FPS ниже 25, будут воспроизводиться… тоже дергаными, поскольку часть недостающих кадров придется продублировать. Конечно, при просмотре это дергание будет заметно не всегда — многое зависит от характера сцены, от количества движения в ней. Тем не менее, указать на эту особенность телефонного видео нужно было обязательно. Для справки: вот так выглядят характеристики видео, полученного обычной видеокамерой или фотоаппаратом.

С этими файлами никаких проблем в плане несовпадения частот при монтаже точно не будет.

Наглядно представить разницу в детализации и характере картинки, которые дают имеющиеся в камере режимы записи, можно с помощью следующих стоп-кадров и оригинальных роликов.

Тут и комментарии, пожалуй, не нужны. Конечно же, «родным» для камеры смартфона является режим съемки 4K. Некоторая замыленность кадра в этом режиме вызвана, скорее всего, мелкой оптикой и особенностями кодировщика и программного обеспечения, которое любит ретушировать картинку, придавая ей мультяшный вид. Прочие режимы записи с меньшим размером кадра являются производными от 4K, причем алгоритм уменьшения размера кадра нельзя назвать аккуратным, поскольку допускается алиасинг, ступенчатость наклонных границ контрастных объектов.

В отличие от экшн-камер, в смартфоне нельзя настроить угол обзора при съемке. Смартфон это сделает за вас, самостоятельно. Этот угол зависит от выбранного режима записи: максимально широкий угол возможен при съемке в Full HD и ниже, но при съемке в 4K или при скоростной видеозаписи этот угол сужается чуть ли не вдвое.

Не откладывая в долгий ящик, изучим разрешающую способность камеры смартфона. При первом же взгляде на видео, представленное выше, нетрудно понять, что разрешение камеры довольно высокое. Так и есть: в режиме 4K оно составляет 1500-1600 ТВ-линий по горизонтальной стороне кадра, а в Full HD немногим меньше 900 (если бы не этот алиасинг, то, возможно, была бы и вся тысяча). А вот в прочих режимах разрешающая способность заметно хромает. Речь не об HD с его размером кадра 1280×720, с ним все ясно. Речь о видеосъемке в режиме Full HD с высокой частотой кадров, теоретически доходящей до 60p («теоретически» потому, что, как мы знаем, смартфон снимает с переменной частотой).

3840×2176 30p1920×1080 30p
1920×1080 60p1280×720 Slow

Следующий вопрос, требующий рассмотрения — степень роллинг-шаттера (подробнее см. в материале Роллинг-шаттер в видеосъемке — описание дефекта, примеры, пояснения). Камера смартфона имеет довольно крупный датчик с большим количеством пикселей. Учитывая, что важнейшим требованием ко всей смартфонной начинке является непременная экономия энергии, вряд ли следует ожидать высокой скорости построчного считывания с датчика. Скорее всего, матрица здесь медленная, экономичная.

Чтобы выяснить эту скорость считывания, для сначала вычислим единственное проявление роллинг-шаттера, которое поддается измерению: наклон вертикалей. Это делается с помощью специальной установки, главная ее особенность — постоянная неизменяемая скорость вращения диска, на котором расположено полотно с вертикальной линией. Главная ценность полученного результата состоит в том, что эти градусы наклона можно впоследствии сравнить с результатом измерения роллинг-шаттера других камер, которые тестировались или будут тестироваться аналогичным образом.

Полученные результаты в 9° при съемке в 4K и 7,1 в Full HD можно назвать очень высокими (например, 5,8° — это неплохой результат для современного фотоаппарата, а видеокамеры дают еще меньший наклон вертикалей). Следует ожидать, что второе проявление роллинг-шаттера при съемке камерой нашего смартфона — желеобразность картинки — также окажется неприемлемо высоким.

Эти наклоны вертикалей в реальной съемке из окна движущегося автомобиля выглядят следующим образом:

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Второе проявление роллинг-шаттера проще всего увидеть, проведя съемку в условиях очень сильной тряски и резких перемещений. Для этого прикрепим смартфон к игрушечному автомобильчику и прокатим получившуюся конструкцию по пересеченной местности.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Да, съемку в таких условиях допускать нельзя, иначе в кадре вместо нормального ровного видео окажется вот такое дрожащее желе, видеть которое крайне неприятно. Однако в режиме 1080p желейности в кадре оказывается значительно меньше, а в скоростной видеосъемке ее вовсе нет (и немудрено, ведь полученный нами угол наклона вертикалей в таком режиме составляет всего-то 2,3°).

Ввиду микроскопического размера оптико-электронного блока смартфона его нельзя оснастить сколь-нибудь эффективным оптическим стабилизатором. Точнее, пристроить-то можно, но толку от него не будет никакого. Остается единственный способ хоть как-то стабилизировать видео — программный. Похоже, в нашем смартфоне программная стабилизация всегда активирована. В настройках приложения Камера нет никакого намека на включение или отключение стабилизатора, однако при внимательном наблюдении за процессом съемки создается впечатление, что уплавнение все же работает, хоть и выражено это крайне слабо, в основном при фотографировании. Вывод: надеяться на приличную стабилизацию при видеосъемке нашим смартфоном не приходится. Следовательно, для получения качественного видео придется использовать удерживающие устройства — штатив, монопод. И даже стедикам — нынче существуют не только механические, но и миниатюрные электронно-механические стабилизаторы, оснащенные сервоприводами. Правда, стоят они очень недешево.

Еще один аспект, который играет важнейшую роль в получении качественного видео — фокусировка. Любители, как правило, пренебрегают настройкой фокуса. Впрочем, как и другими прочими настройками. При этом совершенно не замечают недостатков в получившемся видео. Даже материал, снятый вертикально, с аспектом 9:16, считается годным для последующего использования.

Хотя есть ли дело подобному оператору до каких-то там настроек? Выхватить из кармана телефон и включить запись — дело двух секунд, с настройками же процесс грозит растянуться до неприличных 20 секунд, в результате сюжет окажется упущенным.

Но мы, говоря о видеосъемке смартфоном, вовсе не подразумеваем вот такое массовое использование телефонов в качестве безнастроечных регистраторов. Напомним: этот цикл статей (а мы надеемся на продолжение) посвящен поиску и выбору оптимального смартфона, чья камера будет отвечать хотя бы основным требованиям приличной видеосъемки. А правильная и корректная работа системы фокусировки — одно из главных требований.

К сожалению, этот параметр смартфонных камер пока вызывает претензии. Фокусировка — автоматическая или ручная — обязательно сопровождается известным фотоаппаратным изменением фокусного расстояния, которое выглядит как резкое зуммирование вперед-назад. Рассмотрим поведение автоматической фокусировки камеры нашего смартфона в условиях, близких к идеальным.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Как видим, автофокус в режиме съемки 4K срабатывает в среднем дольше, чем в режиме Full HD. Хотя и в Full HD происходят сбои, вызванные какими-то случайными факторами. Те же факторы, которые нельзя предугадать, влияют на точность и скорость работы автофокуса при съемке в менее идеальных условиях. В условиях реальности, так сказать.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Нет, пожалуй, при съемке смартфоном нет ничего надежнее, чем ручная фокусировка. Ввиду отсутствия у смартфона каких-то регулирующих органов, эта фокусировка производится касанием, когда оператор тычком пальца по дисплею указывает камере объект или зону кадра, на которых нужно сфокусироваться. Но при такой принудительной фокусировке, как мы помним, произойдет обязательный рывок фокусного расстояния. С этим недостатком приходится мириться, устранить его невозможно. Кстати, в настройках приложения Камера имеется крайне полезная опция — блокирование фокуса во время видеозаписи.

Активировав эту функцию, можно не бояться спонтанных перефокусировок по прихоти смартфона. Правда, если снимаемый объект или сам смартфон перемещаются, то рано или поздно объект окажется вне фокуса и вновь придется тыкать в экран пальцем. Что, в свою очередь, вместе с перефокусировкой вызовет знакомое резкое изменение фокусного расстояния.

Вместе с фокусировкой так же, скачкообразно, в смартфоне изменяется и еще один важный параметр: экспозиция.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Скачать оригинальный ролик

Исправить эту программную недоработку штатными средствами нельзя. Однако, как и в случае с фокусировкой, можно зафиксировать экспозицию. Это исключит ступенчатое изменение яркости кадра, но сделает невозможной автоматическую подстройку значений экспозиции под изменяющиеся условия съемки. К сожалению, здесь не предусмотрена настройка ни частоты срабатывания затвора (выдержки), ни диафрагменного числа. Их заменяет общая настройка экспокоррекции, состоящая из девяти уровней от −2 до +2. Зато имеется функция регулировки чувствительности в фотоаппаратных ISO (в отличие от видеокамер, где чувствительность измеряется в децибелах).

Настройка значения экспозицииНастройка чувствительности

Подкорректировать экспозицию можно и во время съемки. Это делается все тем же тычком в дисплей, при этом происходит перенастройка и экспозиции, и фокусировки. И — да, эффект дискретности в изменении яркости, а также прыжковый зум снова дадут о себе знать.

Затронем теперь тему качества сжатия видео. То, как работают видеокамерные или фотоаппаратные кодировщики, мы знаем из соответствующих обзоров этих аппаратов. По большей части работают хорошо, даже безупречно. Особенно, если производитель не пожалел битрейта. А что в смартфонах?

Автор регулярно просматривает оригиналы видеороликов, снятых разными смартфонами. Так, из досужего интереса. В основной массе этих съемок качество кодирования остается близким к уровню недорогих экшн-камер или автомобильных видеорегистраторов. То есть, невысоким. Со всеми сопутствующими такому качеству особенностями: смаз объектов, заметная постеризация или ступенчатость градиентов, а также сильная пикселизация, когда области кадра, в которых присутствует движение, «рассыпаются на квадратики».

Тем удивительнее было наблюдать действительно неплохое качество сжатия в съемке нашим смартфоном. Возможно, чудо это объясняется достаточно высоким уровнем битрейта, доходящим до 50 Мбит/с при съемке в 4K. Благодаря этому битрейту и хорошему кодировщику, к видео, которое содержит немного движения, трудно придраться. Даже несмотря на огромное количество мелких контрастных объектов в кадре. Единственная претензия имеется к пресловутой ретуши, которая присуща смартфонному программному обеспечению. Кстати, о ретуши. Она, по всей видимости, призвана «улучшать» качество фото и видео. Ее настройка допускает силу «зализывания» от 0 до 10. По умолчанию эта ретушь выставлена на ноль, однако, если судить по видеосъемке и фотографиям, определенно прослеживается ее постоянная работа.

А вот с увеличением количества движения в кадре качество кодирования начинает прихрамывать. Появляются крупные блоки пикселей, наблюдается резкая, слишком контрастная окантовка объектов.

И чем больше движения, света и цвета, тем сильнее будут выражены недостатки кодирования. Особенно это касается режима съемки Full HD с высокой частотой кадров. Уточнение: якобы высокой, потому что в реальности эти файлы содержат частоту не 60, а от 20 до 50 fps при средней частоте 45 кадров в секунду. И кстати, кто из разработчиков этого смартфона придумал снизить битрейт в режиме Full HD 60p до печальных 14 мегабит в секунду?

Как видим, съемка динамики нашим смартфоном приводит к увеличению количества артефактов сжатия. Впрочем, в этом нет ничего удивительного — наличие подобных артефактов в той или иной мере свойственно любой видео- или фотокамере, которая записывает видео со сжатием. Странно другое. Почему эти недостатки остаются незамеченными в глазах тех самых теоретиков, о которых мы упоминали в начале статьи? Тех, которые всерьез рассуждают о чуть ли не профессиональной видеосъемке смартфонами. Ведь они, представляясь информированными авторитетами в области видео, должны предъявлять (и предъявляют!) беспримерно высокие требования буквально ко всем параметрам любой камеры, от чувствительности до качества сжатия. Возможно, дело в том, что видео, в отличие от фотографии, допускает вот такую неряшливость в кодировании. Изучение стоп-кадров и просмотр живого видео — абсолютно разные процессы. В движении многие недостатки становятся просто не видны.

Скоростная съемка — одна из вишенок программного обеспечения камеры смартфона (кстати, тут она почему-то называется замедленной, хотя замедленным является воспроизведение этой съемки, но никак не сама съемка). Замедление при воспроизведении составит 4X, ограничение на длительность скоростной видеосъемки отсутствует, это плюс. Но размер кадра при этом составляет всего 1280×720 — это, конечно, минус. Да и качество заметно ниже, чем при съемке с тем же размером кадра, но с обычной скоростью.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

Говорить о чувствительности миниатюрных камер с микроскопической оптикой обычно не имеет особого смысла. Но все же проведем традиционную съемку достаточно хорошо освещенной улицы с большим количеством источников света. Благодаря наличию в приложении Камера таких настроек, как выбор ISO и подстройка экспозиции — о них мы говорили ранее — появляется возможность получить более-менее приличное видео, не испорченное большим количеством шума, который возникает вследствие автоматического включения усиления.

Но при отсутствии достаточно ярких источников освещения камера смартфона оказывается совершенно бессильной отобразить что-либо, кроме черноты, даже в полностью автоматическом режиме, когда включается максимальное усиление. В следующем ролике показано видео, снятое в мае около 23 часов, место съемки — средняя полоса России. Человеческий глаз в это время без труда различает небосвод, облака на нем и линию горизонта. Но камера смартфона в видеорежиме оказывается совсем слепа: кроме освещенной изнутри колокольни, редких уличных фонарей да цветного шума в кадре ничего нет. Эх, жаль все-таки, что зум в смартфоне невозможен. Имеется в виду оптический, конечно.

Для просмотра в большем размере нажмите кнопку Оригинальный размер

О фотографических способностях камеры смартфона ничего не скажем — их наверняка уже оценили массы пользователей. И оценили, опять же наверняка, сугубо положительно. Вот если бы такой режим ночной съемки был доступен и в видеозаписи…

Сравнительное тестирование в одинаковых условиях

Данное тестирование проводится согласно опубликованной методике в целях установления чувствительности видеокамеры в неизменяемых условиях, а также для определения разрешающей способности аппарата.

Это удивительно, однако наша микроскопическая оптика в паре с неплохой матрицей показывает вполне серьезные результаты. Если бы не вездесущая автоматика, то и дело норовящая включить усиление, то и цветного шума в кадре можно было бы не увидеть. Более-менее приличное видео, без большого шума и с достаточно четкими контурами можно получить при освещенности, равной 20 люксам. Примерно такое количество света будет в помещении площадью 25 кв.м, освещенном тремя стоваттовыми лампами накаливания.

О разрешающей способности камеры смартфона мы уже говорили, она показала очень высокий результат в режиме 4K: до 1600 ТВ-линий по горизонтальной стороне кадра. В режиме Full HD разрешение портит непременный алиасинг, ступенчатость. Но и здесь можно разглядеть до 900 ТВ-линий. Между прочим, такие результаты соответствуют характеристикам видеокамер высшего ценового сегмента, и это не шутка.

Выводы

На поверку съемка смартфоном оказывается вполне жизнеспособным мероприятием. При наличии аккуратности, а еще лучше штатива или стедикама, можно получить довольно «смотрибельный» материал. Правда, его последующий монтаж может быть затруднен из-за недостаточно качественного сжатия и нетрадиционных характеристик частоты кадров. Но на любое программное затруднение обязательно найдется программное же решение проблемы.

А вот с конструктивными ограничениями уже ничего не поделать. Такими, как отсутствие оптического стабилизатора и оптического зума, механических органов управления видеосъемкой и многого другого, так или иначе связанного с форм-фактором устройства. Понять, простить и привыкнуть.

Но есть у смартфона одна особенность, кладущая абсолютно любую видео- или фотокамеру на лопатки. Это дисплей. Огромный великолепный дисплей. Насколько же удобно, оказывается, «рулить» видеосъемкой, наблюдая за происходящим не в трехдюймовое окошечко, а в большой экран с настоящим высоким разрешением (да-да, о существовании внешних мониторов для видеокамер мы тоже знаем, как и про их стоимость, но хотелось бы видеть законченный, готовый к использованию продукт, в который не нужно дополнительно делать кратных вложений).

Вместе с тем большой дисплей, как бы ни был хорош, все равно иногда подводит. Точнее, подводит его сенсорная составляющая: во время видеосъемки нет-нет да заденешь пальцем часть экрана. Что в итоге приводит к остановке записи, сворачиванию приложения или к ненужной перефокусировке с изменением параметров экспозиции. Было бы неплохо программистам добавить в приложение Камера функцию блокирования сенсоров дисплея на время видеосъемки. Да и вообще всех кнопок, включая механические, расположенные на торцах аппарата. Оставить активной одну маленькую зону на дисплее, приходящуюся аккурат на кнопку Rec, чтобы можно было остановить запись.

Новый флагманский смартфон HTC One (M9) Plus с измененным дизайном и дополнительным функционалом

  Смартфоны HTC One
     

В Сети появились фотографии, на которых предположительно запечатлен новый смартфон HTC. Конкретно — еще одна версия готовящегося к выходу флагманского смартфона HTC One (M9). Утверждается, что устройство будет называться HTC One (M9) Plus и иметь несколько иной дизайн, а также несколько дополнительных функций по сравнению с обычным HTC One (M9). Таким образом, это может означать, что HTC готовит сразу два различных варианта флагманского смартфона в этом году.

Что касается дизайна, мы видим, что динамики встроенной аудиосистемы расположены на верхней кромке экрана рядом с фронтальной камерой (4-мегапиксельной, с возможностью записи видео в формате 1080p с частотой 30 кад/сек).

А снизу динамиков нет. Зато там есть физическая кнопка «Домой», которая также выступает в качестве сканера отпечатков пальцев. Задняя панель — такая же, как у HTC One (M9), с двойной камерой и двухтоновой вспышкой, а также логотипом производителя по центру.

Основная камера — 20,7-мегапиксельная с автофокусом и, как уже упомянуто, двойной светодиодной вспышкой, возможностью одновременной съемки фото и видео (2160p @ 30 кад/сек, 1080p @ 60 кад/сек, 720p @ 120 кад/сек), а также записи стереозвука.

Дисплей у HTC One (M9) Plus — 5,2-дюймовый с разрешением 1440 x 2560 пикселей (534 точки на дюйм) и надежной защитой в виде стекла Corning Gorilla Glass 4.

Аппаратная основа нового

смартфона HTC — чипсет Snapdragon 810 (MSM8994) от Qualcomm с восьмиядерным процессором (четыре 1,5-гигагерцовых ядра Cortex-A53 и четыре 2-гигагерцовых ядра Cortex-A57) и графикой Adreno 430, программная — Android v5.0.1 (Lollipop) с пользовательским интерфейсом HTC Sense UI 7.0 в качестве оболочки. Он будет иметь 3 ГБ оперативной памяти, 32 ГБ — внутренней, слот для карт памяти microSD объемом до 128 ГБ, кроме того, пользователи смогут воспользоваться 100 ГБ пространства на «облаке» Google Drive. Аппарат будет поддерживать возможность работы в сетях 4G LTE.

Прочие характеристики новинки серии смартфонов HTC One включают адаптеры беспроводных сетях Wi-Fi 802.11 a/b/g/n/ac (двухдиапазонный, с поддержкой Wi-Fi Direct, DLNA, функции точки доступа), Bluetooth v4.0, поддержку технологии NFC (опция для некоторых стран), порт microUSB v2.0 (MHL TV-out, USB Host), инфракрасный порт, 3,5-миллиметровый аудиоразъем, микрофон с функцией активного шумоподавления, встроенные навигатор GPS / A-GPS, GLONASS, FM-радио (стерео, RDS), акселерометр, гироскоп, цифровой компас, барометр, датчик приближения.

Функция Quick Charge 2.0 позволяет зарядить аккумулятор HTC One (M9) Plus до 60% от максимальной емкости за полчаса.

Купить смартфон HTC One (M9) Plus в корпусе серебристого (Glacial Silver), серого (Gunmetal Gray) или золотистого (Amber Gold) цвета можно, как предполагается, начиная со второго квартала 2015 года.

Каршеринг Ситидрайв в Москве | Аренда автомобиля на короткий срок

В Ситидрайве есть:

  • поминутный тариф для коротких поездок;
  • тарифы от 2 часов до 7 дней для долгих поездок;
  • абонемент для поездок каждый или почти каждый день.
Поминутный тариф

У поминутного тарифа три опции с разной стоимостью:

  • «Использование» — включается, когда вы заводите автомобиль;
  • «Парковка» — действует, если вы заглушили двигатель, закрыли двери через приложение, но не завершили аренду;
  • «Передача» — если вы вне зелёной зоны и не можете завершить аренду, то оплачиваете минуты по опции «Парковка», пока кто-то другой не заберёт машину.

В поминутном тарифе стоимость аренды зависит от акций и класса автомобиля. Если вы новый пользователь и у вас нет скидок, минута аренды самой простой машины будет стоить 8 ₽ за «Использование» и 3 ₽ за «Парковку» и «Передачу».

Тарифы от 2 часов до 7 дней

Они для путешествий и других долгих поездок. Вы платите фиксированную сумму за саму аренду плюс за каждый километр пути.

Стоимость аренды по тарифам от 2 часов до 7 дней зависит от акций, класса машины и частоты поездок. У новых пользователей без скидок аренда самой доступной машины стоит 299 ₽ за 2 часа плюс 9 ₽ за каждый километр.

Абонемент

Абонемент — это опция для тех, кто регулярно катается на Ситидрайве и любит экономить.

Абонемент можно купить на 30 или 60 минут поездок в сутки — хватит на дорогу до работы и обратно. Если превысить суточный лимит минут, включится обычный поминутный тариф.

Месячный абонемент на 30 минут в день стоит 3490 ₽. На 60 минут — 5990 ₽. Купить можно в приложении Ситидрайв — в разделе «Абонемент».

Пока абонемент доступен только в Москве и Санкт-Петербурге.

TEXT-S&P оценивает $450 млн Sr Unsecd Nts «CCC+» Magnum Hunter Resources

(следующее было опубликовано рейтинговым агентством) Обзор

— Magnum Hunter Resources Corp. выпускает старшие необеспеченные облигации на сумму $450 млн для финансирования своей недавней приобретения и рефинансировать существующую задолженность.

— Мы присвоили корпоративный кредитный рейтинг «B-» американской компании по разведке и добыче Magnum Hunter Resources Corp (Magnum).

— В то же время мы присвоили наш рейтинг выпуска «CCC+» и рейтинг возвратности «5» старшим необеспеченным облигациям Magnum со сроком погашения в 2020 году.

— Позитивный прогноз отражает наше мнение о том, что мы могли бы повысить рейтинги Magnum, если компания сможет выйти на уровень добычи в 17 000 бнэ/сутки в 2012 г. и снизит левередж ниже 4,5x.

Rating Action

7 мая 2012 года Standard & Poor’s Ratings Services присвоило корпоративный кредитный рейтинг «B-» компании Magnum Hunter Resources, расположенной в Хьюстоне, штат Техас. Перспектива положительная.

В то же время мы присвоили наш рейтинг выпуска «CCC+» предложенным Magnum старшим необеспеченным облигациям на сумму 450 миллионов долларов со сроком погашения в 2020 году.Рейтинг возмещения составляет «5», что указывает на наше ожидание скромного (от 10% до 30%) возмещения в случае дефолта по платежу.

Мы ожидаем, что Magnum будет использовать доходы от размещения долговых и долевых инструментов для финансирования приобретения активов в бассейне Уиллистон, а также для рефинансирования своего существующего долга.

Обоснование

Рейтинги Magnum Hunter Resources Corp. (Magnum) отражают относительно небольшую базу активов и уровни производства компании, умеренную зависимость от природного газа, высокую структуру затрат и уровни расходов, превышающие прогнозируемые операционные денежные потоки в течение следующие 12 месяцев.Рейтинги также отражают растущую подверженность компании высокодоходной добыче сырой нефти и умеренную географическую диверсификацию среди нескольких месторождений ресурсов.

Standard & Poor’s считает бизнес-профиль Magnum «уязвимым». База доказанных запасов компании составляет 59,3 млн баррелей нефтяного эквивалента (бнэ), ориентировочно для ее приобретений в первом квартале и предстоящего приобретения Baytex, которое мы ожидаем закрыть в конце этого месяца. Это ставит компанию в меньшую группу рейтинговых компаний, занимающихся разведкой и добычей (E&P).Компания умеренно подвержена влиянию низких цен на природный газ, при этом природный газ составляет 42% ее ориентировочных запасов. Структура затрат Magnum также выше по сравнению с аналогичными компаниями, занимающимися разведкой и добычей, особенно с учетом ее использования природного газа. Денежные операционные расходы, включая операционные расходы по аренде, периодические денежные общие и административные расходы, а также налоги на добычу, составили в общей сложности 30,54 долл. США на баррель н. за баррель сырой нефти.При таких ценах процентное покрытие EBIT составит около 1,0x.

Несмотря на эти опасения, компания должна пожинать плоды своих недавних приобретений и капитальных вложений в свои богатые нефтью месторождения, начиная с 2012 года. Исходя из запланированных расходов в размере 325 миллионов долларов и последних приобретений Magnum, компания потенциально может увеличить добычу более чем на 160% на 31 декабря 2012 г. по сравнению с 2011 г. Текущие денежные операционные расходы компании на баррель нефтяного эквивалента в первом квартале 2012 г. составили около $20, что выше, чем у компаний-аналогов с аналогичным масштабом деятельности.Мы ожидаем, что затраты на единицу продукции в 2012 году снизятся в результате расширения масштабов операций и возможного снижения затрат на скважины. Более того, растущая доля Magnum в добыче нефти (которая должна составить 55% добычи в 2012 г.) и текущие цены должны обеспечить более высокую прибыльность в будущем.

Позиции компании Magnum в бассейне Уиллистон (125 000 акров нетто) и Игл Форд (24 000 акров нетто) и относительно низкий риск разработки месторождения ресурсов должны обеспечить прочную платформу для роста запасов и добычи в среднесрочной и долгосрочной перспективе. .Недвижимость компании в Марцелле (около 50% предварительных запасов компании и в основном природный газ) еще больше разнообразят деятельность компании, но мы не ожидаем, что они будут существенно способствовать росту компании в ближайшей перспективе. Действительно, у Magnum там минимальные капитальные затраты, учитывая нынешние низкие цены на природный газ.

Мы рассматриваем финансовый профиль Magnum как «высокую долю заемных средств». Мы ожидаем, что общий долг на конец 2012 года составит около 690 миллионов долларов США, что является проформой для предлагаемого размещения облигаций на сумму 450 миллионов долларов США, учета привилегированных акций Magnum как 50% долга и ожидаемого того, что капитальные затраты компании значительно превысят операционные денежные потоки, что потребует от Magnum использовать свой револьвер для финансирования дефицита.Исходя из наших предположений о ценах на 2012 г. в размере 2 долл. США за млн. БТЕ природного газа и 85 долл. США за баррель сырой нефти марки WTI, мы оцениваем EBITDA 2012 г. в размере 160 млн долл. США и фонды от операционной деятельности (FFO) в размере 112 млн долл. США. В результате показатели левериджа и охвата являются слабыми. Исходя из этих предположений, мы ожидаем, что долговой левередж составит около 4,3x, а отношение FFO к долгу — около 15%. Мы не ожидаем дальнейших приобретений в 2012 году, несмотря на то, что в прошлом компания была очень жадной, и дальнейшие действия в этом направлении могут поставить под угрозу любое улучшение показателей кредитоспособности.

Ликвидность

Ликвидность Magnum «адекватна». Несмотря на наши ожидания того, что компания существенно превысит денежные потоки 2012 года при наших предположениях о ценах, мы полагаем, что ликвидность будет поддерживаться высокими ценами на сырую нефть, возможностью значительного сокращения капитальных затрат в случае необходимости и потенциалом растущей базы заимствований в виде доказанных запасов. добавлены. Ключевые допущения включают:

— остаток наличности в размере 50 млн долларов и кредитная линия в размере 212,5 млн долларов со сроком погашения в 2016 году, с предполагаемой полной доступностью на момент закрытия предлагаемого приобретения и соответствующего финансирования.

— Сильные цены на сырую нефть в течение следующих 12-18 месяцев.

— Возможность значительно сократить расходы на рост, если это необходимо.

Кредитная линия имеет финансовые ковенанты, включая максимальное кредитное плечо 4,5x до 30 июня 2012 г. с понижением до 4,0x на конец 2012 г.; минимальный коэффициент текущей ликвидности 1,00x; и минимальное процентное покрытие 2,5x. В 2012 году показатель EBITDAX, используемый для расчета ковенантов, основывается на показателе EBITDAX с текущей ставкой за последний отчетный квартал, а не на показателе EBITDAX за последние 12 месяцев.Некоторые ковенанты были отменены или изменены, чтобы разрешить увеличение долга после приобретения Baytex, которое мы ожидаем закрыть в этом месяце.

Анализ восстановления

Полный анализ восстановления см. в отчете Standard & Poor’s о восстановлении Magnum Hunter Resources Corp., который будет опубликован на RatingsDirect как можно скорее после публикации этого отчета.

Перспективы

Позитивный прогноз отражает наше мнение о том, что мы могли бы повысить рейтинги Magnum, если компания сможет обеспечить выход продукции на уровне 17 000 бнэ/сутки в 2012 г. и снизит левередж ниже 4.5x, что может произойти, если цены на сырую нефть и природный газ в среднем составят 95 долларов за баррель и 2 доллара за млн БТЕ в течение следующих 12 месяцев. В качестве альтернативы мы могли бы рассмотреть возможность пересмотра прогноза на стабильный, если рост производства замедлится по сравнению с ожидаемыми уровнями или если компания увеличит долговое финансирование на $80 млн, что приведет к увеличению левериджа примерно в 5 раз при наших ценовых предположениях.

Системная бактериемия у детей с клинической пневмонией и воздействием нетифозной сальмонеллы (НТС) | BMC Infectious Diseases

  • Всемирная организация здравоохранения: Глобальное бремя болезней: обновление 2004 г. (2008 г.).2008 г., ВОЗ, Женева, по состоянию на 26.10.2009 г., [http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.html]

    Google ученый

  • Ю Д., Уордлоу Т., Салама П., Джонс Г.: Уровни и тенденции смертности детей в возрасте до 5 лет, 1990–2008 гг. Ланцет. 2010, 375 (9709): 100-103. 10.1016/С0140-6736(09)61601-9.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения: Техническое обновление руководств по интегрированному ведению болезней детского возраста (ИВБДВ): фактические данные и рекомендации по дальнейшей адаптации.2005, ВОЗ, Женева

    Google ученый

  • Брент А.Дж., Оундо Дж.О., Мванги И., Очола Л., Лоу Б., Беркли Дж.А. Бактеремия сальмонеллы у кенийских детей. Pediatr Infect Dis J. 2006, 25 (3): 230-236. 10.1097/01.инф.0000202066.02212.фф.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Mankhambo LA, Chiwaya KW, Phiri A, Graham SM: крупозная пневмония, вызванная небрюшнотифозной сальмонеллой у малавийского ребенка.Pediatr Infect Dis J. 2006, 25 (12): 1190-1192. 10.1097/01.инф.0000245098.82276.d6.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Cheesbrough JS, Taxman BC, Green SD, Mewa FI, Numbi A: Клиническое определение инвазивной сальмонеллезной инфекции у африканских детей. Журнал детских инфекционных болезней. 1997, 16 (3): 277-283. 10.1097/00006454-199703000-00005.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Evans JA, Adusei A, Timmann C, May J, Mack D, Agbenyega T, Horstmann RD, Frimpong E: Высокая смертность от детской бактериемии, клинически неотличимая от тяжелой малярии.QJM. 2004, 97 (9): 591-597. 10.1093/qjmed/hch093.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Грэм С.М., Уолш А.Л., Молинье Э.М., Фири А.Дж., Молинье М.Е.: Клиническая картина небрюшнотифозной сальмонеллезной бактериемии у малавийских детей. Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены. 2000, 94 (3): 310-314. 10.1016/С0035-9203(00)-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Green SD, Cheesbrough JS: Бактериемия сальмонеллы среди детей раннего возраста в сельской больнице на западе Заира.Энн Троп Педиатр. 1993, 13 (1): 45-53.

    КАС пабмед Google ученый

  • Лепаж П., Богартс Дж., Ван Гетхем С., Нтахорутаба М., Нсенгумуремий Ф., Хитимана Д.Г., Вандепитт Дж., Батцлер Дж.П., Леви Дж.: Внебольничная бактериемия у африканских детей. Ланцет. 1987, 1 (8548): 1458-1461. 10.1016/S0140-6736(87)92207-0.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Mandomando I, Macete E, Sigauque B, Morais L, Quinto L, Sacarlal J, Espasa M, Valles X, Bassat Q, Aide P и др.: Инвазивная небрюшнотифозная сальмонелла у мозамбикских детей.Троп Мед Int Health. 2009, 14 (12): 1467-1474. 10.1111/j.1365-3156.2009.02399.х.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Morpeth SC, Ramadhani HO, Crump JA: Инвазивное заболевание, не связанное с Typhi Salmonella, в Африке. Клин Инфекция Дис. 2009, 49 (4): 606-611. 10.1086/603553.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Несбитт А., Мирза Н.Б.: сальмонеллезная септицемия у кенийских детей.J Trop Педиатр. 1989, 35 (1): 35-39.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • O’Dempsey TJ, McArdle TF, Lloyd-Evans N, Baldeh I, Laurence BE, Secka O, Greenwood BM: Значение кишечных бактерий как причины пневмонии, менингита и септицемии среди детей в сельской местности в Гамбия, Западная Африка. Журнал детских инфекционных болезней. 1994, 13 (2): 122-128. 10.1097/00006454-199402000-00009.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Walsh AL, Phiri AJ, Graham SM, Molyneux EM, Molyneux ME: Бактериемия у лихорадящих малавийских детей: клинические и микробиологические особенности.Журнал детских инфекционных болезней. 2000, 19 (4): 312-318. 10.1097/00006454-200004000-00010.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Уилкенс Дж., Ньюман М.Дж., Комми Дж.О., Зайферт Х. Инфекция кровотока сальмонеллой у детей Ганы. Клин Микробиол Инфект. 1997, 3 (6): 616-620. 10.1111/j.1469-0691.1997.tb00467.x.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Berkley JA, Maitland K, Mwangi I, Ngetsa C, Mwarumba S, Lowe BS, Newton CR, Marsh K, Scott JA, English M: Использование клинических синдромов для целенаправленного назначения антибиотиков тяжелобольным детям в эндемичных по малярии районах : обсервационное исследование.BMJ (Clinical research ed. 2005, 330 (7498): 995-10.1136/bmj.38408.471991.8F.

    Статья Google ученый

  • Грэм С.М., Мтитимила Э.И., Каманга Х.С., Уолш А.Л., Харт К.А., Молинье М.Е.: Клиническая картина и исход пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у малавийских детей. Ланцет. 2000, 355 (9201): 369-373. 10.1016/S0140-6736(98)11074-7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Sigauque B, Roca A, Mandomando I, Morais L, Quinto L, Sacarlal J, Macete E, Nhamposa T, Machevo S, Aide P и др.: Внебольничная бактериемия у детей, поступивших в сельскую больницу в Мозамбике .Журнал детских инфекционных болезней. 2009, 28 (2): 108-113. 10.1097/INF.0b013e318187a87d.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Graham SM, English M: Небрюшнотифозные сальмонеллы: проблема лечения детей с внебольничными инвазивными заболеваниями в странах тропической Африки. Ланцет. 2009, 373 (9659): 267-269. 10.1016/С0140-6736(09)60073-8.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения: Карманный справочник стационарной помощи детям: рекомендации по лечению распространенных заболеваний с ограниченными ресурсами.2005, ВОЗ, Женева

    Google ученый

  • Эйзенах К., Дайк Дж., Бёме М., Джонсон Б., Кук М.Б.: Оценка культуры крови у детей систем BACTEC PEDS Plus и DuPont Isolator 1.5. Диагностика Microbiol Infect Dis. 1992, 15 (3): 225-231. 10.1016/0732-8893(92)

    -С.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Berkley JA, Lowe BS, Mwangi I, Williams T, Bauni E, Mwarumba S, Ngetsa C, Slack MP, Njenga S, Hart CA и др.: Бактериемия среди детей, поступивших в сельскую больницу в Кении.N Engl J Med. 2005, 352 (1): 39-47. 10.1056/NEJMoa040275.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Bahwere P, Levy J, Hennart P, Donnen P, Lomoyo W, Dramaix-Wilmet M, Butzler JP, De Mol P: Внебольничная бактериемия среди госпитализированных детей в сельских районах Центральной Африки. Int J Infect Dis. 2001, 5 (4): 180-188. 10.1016/С1201-9712(01)

    -0.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гордон М.А., Грэм С.М., Уолш А.Л., Уилсон Л., Фири А., Молинье Э., Зейлстра Э.Э., Хейдерман Р.С., Харт К.А., Молинье М.Е.: Эпидемии инвазивных инфекций Salmonella enterica serovar enteritidis и S.enterica Serovar typhimurium, связанная с множественной лекарственной устойчивостью среди взрослых и детей в Малави. Клин Инфекция Дис. 2008, 46 (7): 963-969. 10.1086/529146.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Enwere G, Biney E, Cheung YB, Zaman SM, Okoko B, Oluwalana C, Vaughan A, Greenwood B, Adegbola R, Cutts FT: Эпидемиологические и клинические характеристики внебольничных инвазивных бактериальных инфекций у детей в возрасте от 2 до 29 месяцев в Гамбии.Pediatr Infect Dis J. 2006, 25 (8): 700-705. 10.1097/01.инф.0000226839.30925.а5.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Икумапайи У.Н., Антонио М., Сонне-Хансен Дж., Бини Э., Энвере Г., Ококо Б., Олувалана С, Вон А., Заман С.М., Гринвуд Б.М. и др.: Молекулярная эпидемиология внебольничной инвазивной небрюшнотифозной сальмонеллы среди детей в возрасте от 2 до 29 месяцев в сельской Гамбии и обнаружение нового серовара Salmonella enterica Dingiri.J Med Microbiol. 2007, 56 (часть 11): 1479–1484. 10.1099/Джмм.0.47416-0.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Bejon P, Mwangi I, Ngetsa C, Mwarumba S, Berkley JA, Lowe BS, Maitland K, Marsh K, English M, Scott JA: Инвазивные грамотрицательные бациллы часто устойчивы к стандартным антибиотикам у детей, госпитализированных в Килифи, Кения. J Антимикробная химиотерапия. 2005, 56 (1): 232-235. 10.1093/jac/dki145.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бломберг Б., Манджи К.П., Урасса В.К., Тамим Б.С., Мвакагиле Д.С., Юрин Р., Мсанги В., Теллевик М.Г., Холберг-Петерсен М., Хартуг С. и др.: Устойчивость к противомикробным препаратам предсказывает смерть танзанийских детей с инфекциями кровотока: проспективное когортное исследование.BMC Infect Dis. 2007, 7: 43-10.1186/1471-2334-7-43.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Миллс-Робертсон Ф., Круппер С.С., Адди М.Э., Менса П.: Устойчивость к антибиотикам и генотипирование сальмонелл клинической группы В, выделенных в Аккре, Гана. J Appl Microbiol. 2003, 94 (2): 289-294. 10.1046/j.1365-2672.2003.01833.х.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джи-Малетц А., Рейтер К., Данур С., Анидохо Л., Саад Э., Даникуу Ф., Зиниэль П., Вейцель Т., Вагнер Дж., Бьенцле У. и др.: Высокий уровень резистентности кишечных бактерий к местным антибиотикам от детей в Северной Гане.J Антимикробная химиотерапия. 2008, 61 (6): 1315-1318. 10.1093/як/дкн108.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Вайнбергер М., Келлер Н.: Последние тенденции в эпидемиологии небрюшнотифозной сальмонеллы и устойчивости к противомикробным препаратам: израильский опыт и всемирный обзор. Curr Opin Infect Dis. 2005, 18 (6): 513-521. 10.1097/01.qco.0000186851.33844.b2.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Holliman RE, Liddy H, Johnson JD, Adjei O: Эпидемиология инвазивной пневмококковой инфекции в Кумаси, Гана.Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены. 2007, 101 (4): 405-413. 10.1016/j.trstmh.2006.08.014.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Границы | Влияние блокады длинного фрагмента нейротензина моноклональными антителами на потерю массы тела, поведение и метаболические характеристики после ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров

    Введение

    населения (1).Многие факторы, от генетических до поведенческих и пищевых привычек, были названы причиной увеличения ожирения. Тем не менее, как только болезнь установлена, трудно сбросить накопленный вес. Помимо бариатрической хирургии, которая остается наиболее эффективным методом лечения ожирения и метаболических заболеваний (2), потеря веса остается сложной задачей для пациентов. Необходимо добиться прогресса в разработке лекарств для улучшения терапии ожирения, помимо ограничения калорийности рациона, и в этом ключе мы рассмотрели возможное действие периферической блокады длинной формы нейротензина (LF NTS).

    Нейротензин (NTS) представляет собой пептид из 13 аминокислот, изначально идентифицированный в гипоталамусе (3). Впоследствии было обнаружено, что NTS продуцируется энтероэндокринными клетками тонкой кишки и высвобождается в кровоток для местного действия или в качестве гормона (4–7). Известны три рецептора, которые стимулируются последовательностью NTS, а именно NTSR1, NTSR2 и NTSR3 (последний также известен как сортилин-1) (8). NTS и NTSR1 также были обнаружены в надпочечниках и мышечно-кишечных сплетениях желудочно-кишечного тракта (9–12).

    В центральной нервной системе NTS действует как нейротрансмиттер. Было показано, что NTS модулирует дофаминергическую передачу сигналов и, таким образом, имеет значение для психотических заболеваний (13). Более того, было показано, что в латеральной области гипоталамуса NTS необходим для опосредования индуцированного лептином и грелином подавления голода и потребления пищи (14, 15). С другой стороны, в тонком кишечнике, где секреция NTS стимулируется, например, потребление жира, исследования, сравнивающие нормальных мышей с мышами с генетическим дефицитом NTS, показали, что NTS способствует абсорбции жира кишечником, а также ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров (HFD), стеатозу печени и непереносимости глюкозы без влияния на потребление пищи (16).Неясно, взаимодействуют ли и как центральные и периферические эффекты NTS, но было показано, что стресс индуцирует гипоталамическую секрецию NTS (17), а NTS также экспрессируется в энтеральной нервной системе (18), что предполагает возможное взаимодействие.

    Зрелый и биологически активный пептид NTS (13 AA) получают после протеолитического расщепления предшественника NTS с последовательностью 170 AA. Также образуется длинный фрагмент NTS (LF NTS), также называемый пронейротензином, состоящим из 163 АК. LF NTS включает С-концевую последовательность NTS, которая связывается с NTSR1 и проявляет ту же биологическую активность, что и зрелый пептид, но с более высокой стабильностью (19).Зрелый пептид NTS высвобождается в кровоток после еды и приема жиров, быстро расщепляется и выводится печенью через воротную вену (20). Из-за своей очень высокой лабильности пептид NTS действует в основном вблизи места своего высвобождения (21). С другой стороны, LF-NTS является значительно более стабильным полипептидом и циркулирует достаточно долго, чтобы достичь устойчивого состояния в плазме крови человека (22). Повышенный уровень LF NTS в плазме тесно связан с резистентностью к инсулину (16) и стеатозом печени (23) у людей.Более того, высокие уровни LF NTS строго и независимо предсказывают развитие ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности (16, 22, 24, 25). Поскольку уровни LF NTS явно различаются у разных людей, мы предположили, что повышенные уровни циркулирующего полипептида LF NTS могут отражать активацию гена NTS с последующим расщеплением его предшественника по умолчанию. Мы разработали нейтрализующее антитело, специфичное к LF NTS, которое, как было показано ранее, ингибирует прогрессирование опухоли и восстанавливает ответ на химиотерапию, демонстрируя биологическое действие полипептида LF NTS в патологическом контексте (26).Это антитело было выбрано за его способность связывать LF-NTS и нейтрализовать морфологические изменения клеток CHO, сверхэкспрессирующих NTSR1 (27). Антитело ингибирует рост экспериментальных раковых опухолей различного происхождения, что связано со сверхэкспрессией NTSR1. Этот эффект отсутствует, когда экспрессия NTSR1 была снижена с помощью sh-РНК (см. патент EP14305825.3) (26).

    Ожирение — метаболическое заболевание, характеризующееся неконтролируемым накоплением жировых отложений в организме.Ожирение возникает в результате дисбаланса между потреблением и выделением энергии из-за сложных взаимодействий между биологическими, поведенческими, социальными факторами и факторами окружающей среды. После установления ожирения трудно сбросить и поддерживать здоровый вес. Потеря веса в большинстве случаев связана с уменьшением потребления калорий, добровольно или нет, как последующая бариатрическая операция. Чтобы соответствовать клинической ситуации фармакологического лечения ожирения, которое часто связано с лекарствами и ограничением калорий (28), мы разработали нашу экспериментальную процедуру для оценки роли ингибирования LF NTS во время фазы ограничения калорий после индуцированного ожирения с помощью HFD.Циркулирующие LF NTS усиливаются при воспалении, связанном с потреблением HFD (29). Поэтому мы предположили, что, контролируя уровень LF NTS, мы можем изменить процесс похудения. Следует отметить, что мыши на обычном рационе, получавшие длинное LF NTS mAb, были более активны и тяжелее, чем контрольные мыши (26). Кроме того, мы подтвердили, что лечение LF NTS mAb во время фазы индукции ожирения не вызывало снижения накопления веса.

    Учитывая тесную взаимосвязь между LF NTS и кардиометаболическими заболеваниями, мы решили проверить, влияет ли и как блокада LF NTS в кровообращении с помощью моноклонального антитела, которое связывается с LF NTS (LF NTS-mAb), на массу тела, метаболические параметры, и поведение мышей, страдающих ожирением из-за диеты с высоким содержанием жиров.

    Материалы и методы

    Животные

    Все экспериментальные процедуры были одобрены местным этическим комитетом (APAFIS#9892). Мышей содержали в помещении с регулируемой температурой (21 ± 1°C) и влажностью (55 ± 10%) с циклом 12 часов света и 12 часов темноты (свет включался с 8 утра до 8 вечера). Еда и вода были доступны вволю. Все эксперименты проводили на самцах мышей C57BL/6JRj шестинедельного возраста, рассматриваемых как молодые взрослые особи. После недели адаптации мышей переводили на диету с высоким содержанием жиров (HFD) в течение 12 недель.260 HF HFD от Scientific Animal Food & Engineering представлял собой диету, обогащенную сахаром и жиром, с 60% энергии за счет сливочного масла. Когда вес мышей достигал от 45 до 50 г, корм переводили на рацион чау-чау, LASQCdiet ® Rod16-R от Lasvendi GmbH. Мышей случайным образом разделяли на две группы, которым вводили в ретроорбитальный синус либо PBS (контрольная терапия), либо LF NTS mAb в дозе 5 мг/кг один раз в неделю в максимальном объеме 100 мкл (рис. 1A) (26). ). Ранее мы использовали общий мышиный IgG в качестве контрольной терапии, поскольку он дает аналогичные данные для PBS для краткосрочного лечения (26).Тем не менее, мы обнаруживаем различные ответы у мышей и неожиданные случаи смерти мышей при лечении в течение длительного периода, что привело нас к выводу, что общий IgG не был инертным контрольным лечением. Чтобы иметь возможность сравнивать эксперименты, мы использовали PBS в качестве контрольной терапии для всех экспериментов. Результаты были собраны из четырех отдельных экспериментов.

    Рисунок 1 Потеря веса мышами после перехода с диеты с высоким содержанием жиров на диету для чау-чау. (A) Последующее наблюдение за потерей веса проводили на мышах с ожирением после перехода с HFD на корм и лечения FL-NTS mAb.Было проведено четыре независимых эксперимента. Потеря веса изучалась в разные периоды. (Б) Первый период снижения веса мышей назвали коротким периодом (КП) (n=10), (В) Второй период, соответствующий стабилизации веса, назвали длительным периодом (ДП) (n= 17), представляющий среднее значение трех независимых экспериментов. (D) LF NTS mAb продлили для 9 мышей и использовали в течение длительного времени (LT), (D вставка). Увеличение массы тела в течение первых 29 дней.Двухфакторный дисперсионный анализ *p < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001.

    Биохимический анализ плазмы

    Образцы крови собирали из ретроорбитального синуса перед переключением (HFD n=17), через 26 (n=21) и 55 дней (n=10) после переключения, а затем центрифугировали при 1000 г в течение 10 мин для получения плазмы для определения различных параметров клинической химии. В качестве контроля использовали 10 самцов мышей, которым вводили LF NTS mAb или PBS и содержали на диете чау-чау. Анализы проводились с использованием настольного биохимического анализатора (RX Daytona+, Randox Laboratories Ltd, Руасси-ан-Франс, Франция) в соответствии с протоколом производителя.После калибровки прибора для каждого параметра перед каждым определением запускали стандартные контроли, и значения, полученные для различных биохимических параметров, всегда находились в ожидаемых диапазонах. Общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП и глюкозу определяли количественно с использованием ферментативных методов, тогда как общий белок и альбумин определяли фотометрически.

    Содержание липидов в фекалиях

    Фекалии собирали у мышей, содержащихся индивидуально, в течение 48-часового периода с 24 по 26 день для SP (n = 11 для группы PBS и 14 для группы LF NTS mAb) и от 48 до 50 для LP (n = 8).Фекалии высушивали при 60°C в течение 24 часов, измельчали ​​в воде (5 мл на 300 мг) и затем инкубировали с 5 мл смеси хлороформ-метанол (2:1). После встряхивания суспензию центрифугировали при 1000 g в течение 10 мин при комнатной температуре. Нижнюю жидкую фазу, содержащую экстрагированные липиды, выпаривали досуха. Затем образцы ресуспендировали в 500 мкл хлороформа, 2% Triton X-100, выпаривали досуха и, наконец, ресуспендировали в 500 мкл воды. Перед анализом образцы прогревали 10 мин при 60°С. Конечная концентрация растворителя составляла 2% Triton X-100 в воде.Затем определяли общий холестерин и триглицериды с помощью настольного биохимического анализатора в соответствии с протоколом производителя (Randox Laboratories Ltd, Руасси-ан-Франс, Франция). Калибраторы и контроли качества разбавляли 2% раствором Triton X-100 в воде.

    Экстракция липидов из тканей мыши

    Ткани собирали во время вскрытия и замораживали SP (n=10) и LP (n=15). Ткани взвешивали и гомогенизировали 1 мл хлороформа/метанола (2/1) с помощью FastPrep-24.Липиды экстрагировали промывкой растворителя 0,9% раствором NaCl на качалке в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь центрифугировали при низкой скорости (2000 g) для разделения двух фаз. Нижнюю хлороформную фазу, содержащую липиды, упаривали в вытяжном шкафу.

    OGTT и ITT

    ITT (тест на толерантность к инсулину) и OGTT (пероральный тест на толерантность к глюкозе) проводили на капле крови, взятой из хвоста у мышей, голодавших в течение 5 часов. Каплю наносили на полоску и считывали с помощью считывателя OneTouch select plus (международная компания LifeScan Cilag GmbH).ПГТТ определяли после принудительного кормления животных в дозе 1 г/кг раствором глюкозы. ИТТ выполняли после внутрибрюшинного введения. инъекция 1МЕ/кг инсулина (Актрапид). ПГТТ выполняли на 12-й (n = 7) и 51-й (n = 7) день, ИТТ — на 20-й (n = 6) и 58-й день (n = 7).

    Размер и распределение жира

    Жировая ткань фиксировалась в параформальдегиде, затем заливалась парафином. Слайды размером 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Изображения были получены с помощью микроскопа IX83 Olympus и камеры ORCA/4 Hamamatsu с объективом 10 с фазовым контрастом.Размеры адипоцитов были получены после бинарной трансформации с помощью программного обеспечения ImageJ 1.53c (30).

    Размер и распределение мышц

    Мышцы завили в ОКТ и хранили при -80°С. Иммуноцитохимию проводили на предметных стеклах размером 4 мкм с использованием Polyclonal Rabbit Anti-Laminin-1 (Dako) (1/1000) в качестве первичного антитела и Donkey anti Rabbit Alexa 555 (Invitrogen) в качестве вторичного антитела (1/1000). Изображения были получены с помощью микроскопа IX83 Olympus и камеры ORCA/4 Hamamatsu с объективом 10 и фильтром Мчерри.Размеры мышц были получены после бинарного преобразования с помощью программного обеспечения ImageJ 1.53c (30).

    Оценка поведения

    Для этих экспериментов mAb LF NTS вводили внутривенно. в дозе 5 мг/кг 1 раз в неделю. Очищенный полипептид LF-NTS вводили внутрибрюшинно в дозе 1 мкг/кг. три раза в неделю попеременно в правую или левую сторону брюшины. В качестве контрольной терапии использовали PBS. Эксперименты с LF NTS mAb и полипептидом LF NTS проводили независимо. Мы отметили, что исходные характеристики двух контрольных групп различались.Это объясняется разной историей этих двух групп; группа, получавшая LF NTS mAb, была в возрасте 6 месяцев и подвергалась воздействию ожирения, вызванного HFD, с последующим периодом голодания, тогда как группе, получавшей полипептид, было 7 недель без нарушений диеты.

    Двигательная активность

    Общая двигательная активность измерялась в прозрачных боксах (19 см x 11 см x 14 см) (Imetronic, Франция). Горизонтальные перемещения и подъемную активность определяли по лучам фотоэлементов, расположенным поперек длинной оси и над полом.Двигательную активность регистрировали в течение 48 часов, два активных и один сонный период с пищей и водой вволю. Локомоторную и подъемную активность выражали как общее количество прерываний пучков фотоэлементов. Двигательную активность оценивали после перехода с HFD на корм в период с 22-го по 45-й день (n=16), а также на мышах, получавших LF NTS, в течение 3-4 недель (n=12).

    Тест принудительного плавания

    Тест принудительного плавания (31) использовали для оценки предполагаемых про- или антидепрессантоподобных эффектов mAb LF NTS или очищенного полипептида LF NTS.Мышей помещали в цилиндрическую банку, наполненную водопроводной водой с температурой 23 ± 1°С, на достаточную глубину (25 см), чтобы животное не касалось дна и не выскакивало из банки. Время неподвижности измеряли в течение 4 мин после 2-минутного периода привыкания. Иммобилизация определялась как плавание и движение конечностей только для удержания головы над уровнем воды. Было проведено четыре серии экспериментов. В первой серии 5 мышей лечили LF NTS mAb (5 мг/кг) или PBS в период ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров.Тест принудительного плавания проводили, когда вес мышей достигал 49,9 ± 0,8 г и 47,18 ± 2 г для контрольных и обработанных мышей соответственно. Вторую серию проводили через 50 дней после перехода с HFD на корм (n=10), третью серию через 320 дней после перехода (n=9). Для четвертого эксперимента самцов мышей C57BL/6JRj в возрасте пяти недель обрабатывали LF NTS в течение 4 недель перед проведением теста.

    Тест «светлый/темный ящик»

    Влияние LF NTS mAb или очищенного полипептида на тревожность измеряли с помощью теста «светлый/темный ящик» (32)).Используемый аппарат (43,5 см х 26,5 см х 26,5 см) состоит из черной камеры (16,5 см х 26,5 см х 26,5 см) и белой камеры (27 см х 26,5 см х 26,5 см). Белый отсек освещался при 650-700 лк, черный при 25-35 лк. В камере было отверстие у пола, чтобы разделить две камеры. Животных помещали в белый отсек. Мы собирали время достижения мышью темной камеры, время, проведенное в темной камере, и количество переходов между двумя отсеками в течение 5 мин.Тест «светлый/темный ящик» проводили на 20-й и 55-й день, когда мышей лечили LF NTS mAb (n=33). Полипептидный фрагмент LF NTS обрабатывали 12 мышей в течение от 2 до 4 недель перед выполнением теста.

    Статистический анализ

    Все статистические анализы проводились с использованием GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. La Jolla, USA). Непрерывные переменные сравнивались между группами лечения с использованием двустороннего AN0VA или t-критерия, где это уместно. Дихотомические переменные сравнивались между группами с использованием критерия хи-2.

    Результаты

    Развитие веса в течение периода потери веса

    Чтобы оценить влияние LF NTS mAb на массу тела после ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров (HFD), мы сначала кормили мышей HFD в течение 70 дней до их вес достигал 45-50 г, что соответствует увеличению на ~50% по сравнению с исходным весом. Пищу заменили на корм, а мышей лечили LF NTS mAb или контрольной терапией (PBS) (рис. 1A). Рисунки 1B–D относятся к средней потере веса в группе и показывают, что мыши, получавшие LF NTS mAb, потеряли больше веса в ходе трех независимых экспериментов с разной продолжительностью лечения.Эксперименты заканчивали либо через 20–30 дней после смены корма, т. е. через короткий период (SP) (рис. 1B, D , вставка ), либо через 45–55 дней после переключения корма, т. е. через длительный период (LP) (рис. 1C), или продолжается в течение длительного времени, до 170 дней после смены пищи) (LT) (рис. 1D).

    Во всех экспериментах мыши теряли вес в течение первых 25–30 дней, а затем вес стабилизировался в обеих группах (рис. 1C, D). В таблице 1 показан процент мышей, которые потеряли не менее 25 % своего веса после смены корма с течением времени.В группе, получавшей LF NTS mAb, процент мышей, достигших этой цели, со временем увеличивался (таблица 1).

    Таблица 1 Процент мышей с потерей веса на 25 % с течением времени.

    Интересно отметить, что разница в весе сохранялась с течением времени (LP) и экспозиции (LT) (рис. 1C, D). Потребление пищи, а также температура тела были одинаковыми между двумя группами во время всех экспериментов (данные не показаны).

    LF NTS mAb ограничивает абсорбцию холестерина и стеатоз печени

    Концентрации липидов в плазме оценивали в плазме во время SP и LP.Уровни триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПВП были снижены после перехода на корм независимо от терапии по сравнению с мышами, которых кормили HFD (рис. 2A–C). Уровни холестерина и триглицеридов в плазме не изменялись под действием LF NTS mAb ни после SP, ни после LP (рис. 2A–C).

    Рисунок 2 Содержание липидов, оцененное при SP и LP. (A–C) Содержание липидов измеряли в плазме перед переключением (n = 17) на две группы мышей; при SP означает по двум независимым экспериментам (n = 21) и при LP (n = 10).Уровни липидов сравнивали с теми, которые сохранялись у корма и получавших или не получавших LF NTS mAb (n = 10). Содержание липидов в фекалиях (D, E) , собранных во время двух фаз, и в печени (F, G) печени при вскрытии см. подробности в разделе «Методы». t тест *p < 0,05; **р < 0,01.

    Содержание холестерина в фекалиях было значительно выше у животных, получавших LF-NTS mAb во время SP, затем оно стабилизировалось, и различий между двумя группами не было обнаружено во время LP (рис. 2D).Уровни триглицеридов в фекалиях не изменялись при лечении LF NTS mAb (рис. 2E). Содержание холестерина в печени также не изменялось в результате лечения (рис. 2F), тогда как содержание триглицеридов снижалось у животных, получавших LF-NTS mAb во время LP, что свидетельствует о том, что LF-NTS mAb способствует удалению накопленного жира печени во время HFD и, следовательно, будет уменьшить стеатоз печени (рис. 2G).

    Метаболизм глюкозы

    Как показано на рисунке 3A, уровень глюкозы резко упал после перехода с HFD на еду.В течение периода потери веса (SP и LP соответственно) не было обнаружено различий между мышами, получавшими LF NTS mAb, и контрольной группой. Тесты OGTT и ITT проводились при SP (Рисунок 3B) и LP (Рисунок 3C), и существенных различий не наблюдалось. Тем не менее, OGTT, выполненный в SP, показал, что животные, получавшие LF NTS mAb, имели лучшую толерантность к глюкозе, чем контрольная группа, поскольку площадь под кривой глюкозы значительно различалась между двумя группами p = 0,0393.

    Рисунок 3 Метаболизм глюкозы. (A) Уровень глюкозы измеряли в плазме (HFD n = 17, SP n = 21, LP n = 10). Тест на толерантность к инсулину (ITT) и пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT) проводили во время SP (B) и LP (C) с интервалом в 8 дней. Подробности см. в разделе «Метод» 2-факторный дисперсионный анализ **p < 0,01.

    Размер и распределение жира

    Во время однократного кормления мышей, получавших LF NTS mAb, выглядели тоньше, и мы подтвердили это визуальное наблюдение, измерив окружность живота (талию) у мертвых мышей, оцененную в самой большой зоне живота ( Рисунок 4А).Эта разница ослаблялась и исчезала со временем (LP). Масса рассеченной жировой ткани в эпидидимальном и забрюшинном отделах была значительно ниже у мышей, получавших LF NTS mAb только во время LP (Рисунок 4B), и не наблюдалось различий в весе в паховом или буром жировом межлопаточном отделах. Тем не менее, анализ размера и распределения адипоцитов по размерам во время SP показал, что адипоциты опорожнялись быстрее у мышей, получавших LF NTS mAb (рис. 4C, D).Это согласуется с самой быстрой потерей веса у мышей, получавших LF NTS mAb.

    Рисунок 4 Анализ ткани адипоцитов. (A) Размер талии мертвых мышей при вскрытии (n = 10). Жировую ткань собирали и взвешивали сразу при вскрытии. (Б) масса паховой (n = 10), эпидидимальной (SP n = 10 LP n = 18), забрюшинной белой жировой ткани (n = 10) и межлопаточной бурой жировой клетчатки (SP n = 10 LP n = 18) ). Размер паховых эпидидимальных и забрюшинных адипоцитов оценивали на мышах, получавших LF NTS mAb для SP (n = 10). (C) Средний размер адипоцитов и (D) распределение размеров адипоцитов. t тест *p < 0,05; ***р < 0,001.

    Размер и распределение мышц

    Во время вскрытия мышцы ног взвешивали. На рисунке 5A показано, что увеличение веса большеберцовой мышцы наблюдалось на протяжении всех экспериментов (SP и LP), тогда как для икроножной мышцы разницы в весе не наблюдалось. Анализ размера мышечных волокон в большеберцовой мышце при SP подтвердил более крупные волокна у мышей, получавших LF NTS mAb, по сравнению с контрольными мышами (Фигура 5B).

    Рисунок 5 Анализ мышц. Мышцы собирали и взвешивали сразу же при вскрытии. (A) Масса большеберцовой и икроножной мышц от 9 животных при SP и 16 при LP. (Б) Размер и распределение размеров большеберцовых мышечных волокон при СП (n=8) t-тест *p < 0,05; ***р < 0,001.

    Поведенческие тесты

    Учитывая потенциальное взаимодействие между системами NT периферической и центральной нервной систем и его потенциальное влияние на расход энергии и, следовательно, массу тела, мы исследовали, влияет ли лечение LF NTS mAb на поведение мышей.Сначала мы выполнили тест двигательной активности, который вычисляет горизонтальную активность и подъем на дыбы. Подъем — это прямая поза, принятая грызуном с целью исследования. На рисунке 6A показано, что мыши, получавшие mAb LF-NTS, по-видимому, более склонны к исследованию после периода адаптации [вторая фаза активности]. На рисунке 6B горизонтальной активности не было замечено существенной разницы. В тесте силового плавания оценивали депрессивное состояние животного. На рисунках 6C–E ясно показано, что мыши, получавшие mAb LF NTS, были более склонны бороться за выживание, что свидетельствует о менее депрессивном поведении.

    Рисунок 6 Поведенческие тесты при лечении FL-NTS mAb. Тесты на двигательную активность проводили на мышах, которым вводили FL-NTS mAb после перехода с HFD на питание. (A) Выращивание в течение 48 часов, расчеты проводились во время двух активных фаз (с 20:00 до 8:00) и фазы сна (с 8:00 до 20:00) (B) Горизонтальная активность. Графики представляют собой среднее значение для 16 мышей, выполненное из двух независимых экспериментов t test *p < 0.05. Тест плавания, проведенный на мышах, получавших FL-NTS mAb. (C) Тест проводили на мышах, которых кормили HFD в течение 12 недель и которых не лечили LF NTS mAb. Мыши весили 49,9 ± 0,8 г и 47,18 ± 2 г для контрольной и обработанной мышей соответственно (n = 5). (D) Тест, проведенный на мышах с ожирением и получавших лечение в течение 50 дней после перехода на корм с антителом или без него (n = 10), (E) Тест, проведенный на мышах с ожирением и получавших лечение в течение 320 дней после перехода на корм корм с NTS mAb или без (n = 9), см. подробности в разделе «Метод». t тест **p < 0,01; ****р < 0,0001. (F) Черно-белый тест, проведенный на мышах, получавших FL-NTS mAb, после переключения HFD на прием пищи. График представляет среднее значение для 33 мышей, проведенных в четырех независимых экспериментах по лечению LF NTS mAb. t тест *p < 0,05.

    Тест светлого/темного ящика подтвердил, что мыши, получавшие LF NTS mAb, подвергались меньшему стрессу, чем их однопометники (рис. 6F). Мыши имеют естественную склонность избегать освещенных и открытых мест.В этом эксперименте измеряли время, которое животные проводили в белом отсеке, что указывало на их энтузиазм и любопытство к изучению новой среды. Животные, проводящие больше времени в белом отсеке, меньше беспокоятся. Здесь снова мыши, получавшие LF NTS mAb, проводили больше времени в белом отсеке, что свидетельствует о том, что лечение LF NTS mAb снижает их страх.

    Эти результаты показывают, что периферические LF NTS могут регулировать поведение животных. Чтобы уловить этот момент, мы провели зеркальный эксперимент.Животных обрабатывали полипептидами LF NTS в течение двух недель перед проведением поведенческих тестов. По сравнению с эффектами терапии LF NTS mAb мы теперь наблюдали обратные эффекты во всех поведенческих тестах. Тесты на двигательную активность показали меньшее количество подъемов на ноги (рис. 7A, B). В тестах на плавание мыши сдавались легче, а в черно-белых тестах мыши проводили большую часть времени в темном отсеке (рис. 7). Вместе эти данные подтверждают возможную роль LF NTS в стрессе животных и ингибировании стресса нейтрализующими антителами.Потребление пищи и вес мыши отслеживали в течение одного месяца, и никаких различий между мышами, получавшими PBS и LF NTS, не наблюдалось [данные не показаны].

    Рисунок 7 Поведенческие тесты после обработки полипептидом FL-NTS. 12 Мышей обрабатывали очищенным LF-NTS три раза в неделю с PBS или полипептидом LF-NTS в течение 2-4 недель. (A) Предварительное выращивание в течение 48 часов; расчет проводился в течение 2 активных фаз (с 8 вечера до 8 утра) и фазы сна (с 8 утра до 8 вечера). (Б) Горизонтальная активность. (C) Тест на плавание. (D) Черно-белый тест. т тест. *р < 0,05; ****р < 0,0001.

    Обсуждение

    Мы продемонстрировали, что у мышей с ожирением, вызванным HFD, диета чау в сочетании с терапией LF NTS mAb по сравнению с диетой чау и контрольной терапией приводила к значительной и большей потере веса. Важно отметить, что даже если в течение первых 25-30 дней наблюдались различия в потере веса, разница в весе сохранялась в течение длительного периода наблюдения.

    mAb к LF-NTS первоначально разрабатывали в соответствии с гипотезой о том, что в процессе канцерогенеза и прогрессирования рака из трансформированных клеток высвобождается повышенное количество активного LF-NTS из-за его сверхэкспрессии и неполного расщепления специализированными эндопротеазами. Поскольку LF-NTS более стабилен в кровотоке, чем NTS, мы разработали целевое антитело для специфического ингибирования LF-NTS (26). Здесь мы продемонстрировали, что LF NTS выполняет физиологическую функцию независимо от зрелого пептида.Хотя было показано, что LF NTS mAb ингибирует NTSR1, лечение LF NTS mAb в интегрированной системе на животном может также прямо или косвенно влиять на стимуляцию и регуляцию NTSR3 и NTSR2. Этот вопрос потребует дальнейшего изучения и независимого обращения к различным заинтересованным органам.

    У людей высокая концентрация LF NTS (пронейротензина) в плазме, измеренная натощак, предсказывает развитие ожирения, метаболического синдрома, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний (22, 25, 33, 34).Поскольку зрелый пептид быстро расщепляется после стимулированного пищей высвобождения, стабильная LF-NTS остается в кровотоке и сохраняет активность связывания с рецептором (19). Мы проверили гипотезу о том, что блокада LF NTS у мышей может обратить вспять фенотипические особенности, связанные с высоким уровнем LF NTS у людей. Наши результаты показывают, что лечение LF NTS mAb у мышей с ожирением приводило к значительно большей потере веса и устойчивому снижению веса.

    Потеря веса сопровождалась нижними эпидидимальными и забрюшинными жировыми отложениями с меньшими адипоцитами, что позволяет предположить, что потеря веса была вызвана потерей жира.Эти результаты представляют собой первое доказательство того, что фармакологическая блокада LF NTS может служить терапией против ожирения.

    Ранее было продемонстрировано, что нокаутные мыши NTS защищены от развития HFD-индуцированного ожирения, стеатоза печени и непереносимости глюкозы по сравнению с мышами дикого типа. Этот эффект был, по крайней мере, частично обусловлен снижением всасывания липидов в кишечнике и, таким образом, вызывал увеличение экскреции липидов с фекалиями (16).Важно отметить, что в текущем исследовании мы хотели максимально воспроизвести клиническую ситуацию фармакологического лечения ожирения. Поскольку фармакологическая терапия против ожирения часто сочетается с ограничением калорийности рациона, мы сначала индуцировали ожирение с помощью HFD у мышей, а затем тестировали LF NTS mAb по сравнению с контрольной терапией после перехода на питание (т.е. в соответствии с «диетотерапией»). Мы протестировали очень похожую экспериментальную стратегию, описанную Ли и соавт. (16), то есть применение LF NTS mAb до и во время индукции ожирения с помощью HFD, чтобы увидеть, предотвращается ли увеличение веса.Мы обнаружили, что вместо снижения накопления веса, как описано для NTS KO, ​​мыши, получавшие LF NTS mAb, были тяжелее (неопубликованные данные). Это открытие было подтверждено предыдущими экспериментами, показывающими, что LF NTS mAb индуцировало увеличение веса у мышей, находящихся на диете чау-чау (26), и предотвращением кахексии, вызванной раком, с помощью LF NTS mAb (патент PCT/EP2019/073991). В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о том, что LF-NTS действует независимо от зрелого пептида и преимущественно на периферии, поскольку допускается, что только 0.1% введенных mAb проникает через гематоэнцефалический барьер (35). Поскольку mAb LF NTS были эффективны при различных физиологических и патологических обстоятельствах, предполагается, что эффекты LF NTS не зависят от процесса ожирения per se . LF NTS, по-видимому, связан с тонкой настройкой физиологии тела.

    Здесь мы применили фармакологическую блокаду LF NTS после индукции ожирения. Выявлено несколько сходных фенотипических последствий, как и в нокаутной модели, но выявлено и несколько отличий.Важно отметить, что, как и у мышей с нокаутом NTS, мы не наблюдали влияния LF NTS mAb на потребление пищи, поэтому различия в потере веса должны иметь другие причины, чем изменение аппетита и потребление пищи. Хотя содержание триглицеридов в печени не изменилось после SP, оно было значительно снижено после LP у мышей, получавших LF NTS mAb, что согласуется с ключевым фенотипическим признаком мышей, лишенных гена NTS. Неясно, вызвано ли уменьшение жира в печени с помощью LF NTS mAb снижением абсорбции липидов в кишечнике, поскольку терапия не влияла на фекальную секрецию триглицеридов, тогда как фекальная секреция холестерина была значительно увеличена у животных, получавших LF NTS mAb.Следует отметить, что более высокая элиминация холестерина с фекалиями ранее наблюдалась у мышей, которым вводили LF NTS mAb и поддерживали на диете чау-чау (26). Более того, LF NTS mAb не оказывало какого-либо последовательного влияния на толерантность к глюкозе, хотя при SP наблюдалось улучшение.

    Интересно, что, несмотря на большую потерю веса и устойчиво более низкую массу тела, у мышей, которым вводили LF NTS mAb, увеличилась большеберцовая мышца и размер мышечных волокон. Это открытие побудило нас изучить влияние терапии на активность и поведение мышей.В этих экспериментах блокада LF NTS mAb приводила к значительно большему исследованию и меньшему количеству признаков депрессии и тревоги, тогда как стимуляция LF NTS приводила к противоположным поведенческим последствиям. В сочетании с увеличением размера большеберцовой мышцы эти поведенческие изменения убедительно свидетельствуют о том, что наблюдаемая потеря веса из-за потери жира после лечения LF NTS mAb вызвана повышенной активностью, вероятно, связанной с поведением в пользу увеличения физической активности. Важно отметить, что эти эффекты наблюдались независимо от физиологического и физического состояния животных, которых содержали на обычном рационе (26) или после ожирения, вызванного HFD, как описано здесь.

    Основным открытием было то, что нейтрализация периферических LF NTS изменила поведение животных. Ранее было показано, что центральный NTS стимулирует активность системы гипоталамо-гипофизарного КРГ-адренокортикотропного гормона (АКТГ) (36). Совсем недавно NTS был предложен в качестве нейропептида, участвующего в вызванном стрессом тревожном поведении у крыс (37). Маловероятно, что полипептиды LF NTS преодолевают гематоэнцефалический барьер и достигают синаптической щели, участвующей в нейротензинергической передаче.Также разумно предположить, что антитело не проникает через гематоэнцефалический барьер (35). Возможным альтернативным объяснением наблюдаемого влияния LF NTS и mAb LF NTS на поведенческие тесты может быть вмешательство в периферическую нейрокринную или гормональную нейротензинергическую регуляцию. Наши исследования приводят аргументы в пользу разработки дальнейших экспериментов, сосредоточенных на роли LF NTS в отделе периферической нервной системы и гормональной или нейронной связи с центральной нервной системой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью.Более того, косвенное взаимодействие с передачей сигналов лептина также требует дальнейшего изучения, хотя мы не наблюдали различий в потреблении пищи. Также потребуются более сложные поведенческие тесты, чтобы завершить описание влияния LF NTS на манеры животного. Кроме того, отсутствие определения уровней LF NTS у животных, получавших LF NTS mAb, и контрольных животных, получавших лечение, представляет собой ограничение нашего исследования, которое следует рассмотреть в дальнейших исследованиях.

    Большая вариабельность уровней LF NTS у разных людей, а также ее последовательная и независимая связь с развитием заболевания у людей (22) подняли вопрос о патофизиологическом контексте, связанном с перепроизводством LF NTS.Генетическая изменчивость является одной из гипотез, но до сих пор генетические исследования (например, полногеномные ассоциативные исследования) не продемонстрировали убедительных доказательств основного генетического влияния LF NTS. Это оставляет открытой возможность регуляции транскрипции. Ген NTS стимулируется при травмах и в основном связан с воспалительными процессами (HFD, инфекция, аллергия, рак, рана и т. д.) (26, 29, 38–40). В частности, было показано, что потребление HFD у крыс связано с увеличением уровней LF-NTS в плазме и периферических воспалительных факторов (29, 41).Более того, интересно, что потеря веса человека после операции по шунтированию желудка сопровождается повышением уровня LF NTS (42). Это подчеркивает сложность того, как регулируется система NTS, ставит под сомнение высокий уровень LF NTS как «метаболически опасный» и подчеркивает необходимость дальнейших исследований как долгосрочных последствий блокады системы, так и возможных рикошетных эффектов после прекращения терапии. закончился.

    Исследования промотора NTS человека показали множественные цис-регуляторные элементы, включая проксимальную область, содержащую цАМФ-чувствительный элемент (CRE)/AP-1-подобный элемент, который связывает как AP-1, так и CRE-связывающий белок (6, 43 ).Эти факторы транскрипции активируются регуляторным путем, очень чувствительным к стрессу и воспалению. Действительно, CREB может активироваться после стимуляции адренергических, простагландиновых и гистаминовых рецепторов. Точно так же, как факторы транскрипции AP1 активируются после активации фактора роста и рецептора интерлейкина, регуляция гена NTS может быть мишенью регуляторного пути при возникновении различных стимулов. Роль LF NTS в стрессе, регулируемом с периферии, может быть подтверждена данными, показывающими, что NTS усиливает высвобождение как CRH-ir, так и ACTH-ir в мозговом веществе надпочечников крыс (44).Гипотетически LF NTS может активировать клетки надпочечников или рецепторы NTS симпатической нервной системы и регулировать тревожное поведение. Ингибирование этих путей с помощью LF NTS mAb свидетельствует о регуляции нейротензинергической системы с периферии, которую можно контролировать с помощью периферических лекарств.

    В заключение мы приводим здесь первое доказательство того, что фармакологическая блокада LF NTS оказывает влияние на борьбу с ожирением, что обнадеживает, поскольку высокий уровень LF NTS у человека является сильным предиктором ожирения и его последствий.Более того, наши данные свидетельствуют о том, что лежащие в основе механизмы могут, по крайней мере, частично включать как эффекты снижения тревоги, депрессивно-подобного состояния, так и уменьшение отложения жира в центральных отделах.

    Заявление о доступности данных

    Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без неоправданных оговорок.

    Заявление об этике

    Исследование на животных было рассмотрено и одобрено местным комитетом по этике (APAFIS#9892).

    Вклад авторов

    ZW, NS, AA и JL провели эксперименты, проанализировали данные и выполнили соответствующий обзор литературы. AB провел анализ липидов. Н.М. задумал поведенческие эксперименты. О.Б. задумал эксперименты с мышцами. MM и BF обеспечили важную дискуссию и анализ данных о метаболизме. RM задумал компьютерный анализ для исследований адипоцитов и мышц. OM и PF задумали и разработали исследование, а также составили рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Работа выполнена при поддержке Шведского фонда сердца и легких (20180278), Шведского исследовательского совета (2018-02760), Европейского исследовательского совета ERC-AdG-2019-885003 и Фонда Ново Нордиск (NNF200C0063465), и грант Erganeo/Inserm Transfert MAT-PI-07563-A-09.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Примечания издателя

    Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

    Благодарности

    Мы благодарим Brigitte Solhonne (Сорбоннский университет, UMS_30 LUMIC, St Antoine Histomorphology Platform, F-75012) за ее прекрасную помощь в иммуногистохимии.Мы благодарим Татьяну Ледан и других сотрудников отделения для животных (PHEA) больницы Святого Антуана. Мы благодарим доктора Нила Инсдорфа за его любезную помощь в редактировании рукописи.

    Ссылки

    2. Mechanick JI, Kushner RF, Sugerman HJ, Gonzalez-Campoy JM, Collazo-Clavell ML, Guven S, et al. Краткий обзор рекомендаций Американской ассоциации клинических эндокринологов, Общества ожирения и Американского общества метаболической и бариатрической хирургии. Медицинские рекомендации по клинической практике периоперационной нутритивной, метаболической и нехирургической поддержки пациента, перенесшего бариатрическую хирургию. Endocr Pract (2008) 14(3):318–36. doi: 10.4158/ep.14.3.318

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    4. Добнер П.Р., Барбер Д.Л., Вилла-Комарофф Л., Маккирнан К. Клонирование и анализ последовательности кДНК предшественника нейротензина/нейромедина N собак. Proc Natl Acad Sci USA (1987) 84(10):3516–20. doi: 10.1073/pnas.84.10.3516

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    5. Кислаускис Э., Буллок Б., Макнил С., Добнер П.Р.Ген крысы, кодирующий нейротензин и нейромедин Н. Структура, тканеспецифическая экспрессия и эволюция последовательностей экзонов. J Biol Chem (1988) 263(10):4963–8. doi: 10.1016/S0021-9258(18)68881-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    6. Wang X, Gulhati P, Li J, Dobner PR, Weiss H, Townsend CM Jr, et al. Характеристика промоторных элементов, регулирующих экспрессию гена нейротензина/нейромедина N человека. J Biol Chem (2011) 286(1):542–54.doi: 10.1074/jbc.M110.145664

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Сакамото Т., Фуджимура М., Таунсенд С. М. мл., Грили Г. Х. мл., Томпсон Дж. К. Взаимодействие нейротензина, секретина и холецистокинина на экзокринную секрецию поджелудочной железы у собак в сознании. Surg Gynecol Bbstetr (1988) 166(1):11–6.

    Google Scholar

    9. Reinecke M, Forssmann WG, Thiekotter G, Triepel J. Локализация иммунореактивности нейротензина в спинном мозге и периферической нервной системе морской свинки. Neurosci Lett (1983) 37(1):37–42. doi: 10.1016/0304-3940(83)

    -3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    11. Yoshikawa M, Saito H, Sano T, Ohuchi T, Ishimura Y, Morita K, et al. Локализация и высвобождение иммунореактивного вазоактивного кишечного полипептида в мозговом веществе надпочечников крупного рогатого скота. Neurosci Lett (1990) 111(1-2):75–9. doi: 10.1016/0304-3940(90)

    -C

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    12.Реттенбахер М., Руби Дж. К. Локализация и характеристика нейропептидных рецепторов в толстой кишке человека. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol (2001) 364(4):291–304. doi: 10.1007/s002100100454

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    13. Кинкед Б., Добнер П.Р., Эгнаташвили В., Мюррей Т., Дейтемейер Н., Немерофф К.Б. У мышей с дефицитом нейротензина наблюдается дефицит преимпульсного ингибирования: восстановление клозапином, но не галоперидолом, оланзапином или кветиапином. J Pharmacol Exp Ther (2005) 315(1):256–64.doi: 10.1124/jpet.105.087437

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Brown JA, Bugescu R, Mayer TA, Gata-Garcia A, Kurt G, Woodworth HL, et al. Потеря действия из-за нейротензин-рецепторных нейронов лептина нарушает лептин- и грелин-опосредованный контроль энергетического баланса. Эндокринология (2017) 158(5):1271–88. doi: 10.1210/en.2017-00122

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Liu JJ, Bello NT, Pang ZP.Пресинаптическая регуляция лептина в определенной нейросхеме латерального гипоталамуса и вентральной сегментарной области зависит от энергетического состояния. J Neurosci (2017) 37(49):11854–66. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1942-17.2017

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    16. Li J, Song J, Zaytseva YY, Liu Y, Rychahou P, Jiang K, et al. Обязательная роль нейротензина в ожирении, вызванном диетой с высоким содержанием жиров. Природа (2016) 533(7603):411–5. doi: 10.1038/nature17662

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    17.Потулакис С, Кастальюоло И, Лиман СЭ. Нейроиммунные механизмы кишечных реакций на стресс. Роль фактора, высвобождающего кортикотропин, и нейротензина. Ann New York Acad Sci (1998) 840:635–48. doi: 10.1111/j.1749-6632.1998.tb09602.x

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    19. Friry C, Felicianangeli S, Richard F, Kitabgi P, Rovere C. Производство рекомбинантных крупных пептидов, производных пронейротензина/нейромедина N, и характеристика их связывания и биологической активности. Biochem Biophys Res Commun (2002) 290(4):1161–8. doi: 10.1006/bbrc.2001.6308

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    20. Аронин Н., Каррауэй Р.Е., Феррис С.Ф., Хаммер Р.А., Лиман С.Е. Стабильность и метаболизм внутривенно введенного нейротензина у крыс. Пептиды (1982) 3(4):637–42. doi: 10.1016/0196-9781(82)

    -4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Древе Дж., Михайлович С., Д’Амато М., Беглингер С.Регуляция стимулированной жиром секреции нейротензина у здоровых людей. J Clin Endocrinol Metab (2008) 93(5):1964–70. doi: 10.1210/jc.2007-2238

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    22. Меландер О., Майзель А.С., Альмгрен П., Манджер Дж., Белтинг М., Хедблад Б. и другие. Плазменный пронейротензин и заболеваемость диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком молочной железы и смертностью. JAMA (2012) 308(14):1469–75. doi: 10.1001/jama.2012.12998

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    23.Barchetta I, Cimini FA, Leonetti F, Capoccia D, Di Cristofano C, Silecchia G и др. Повышенные уровни пронейротензина в плазме определяют НАЖБП у взрослых с диабетом 2 типа и без него. J Clin Endocrinol Metab (2018) 103(6):2253–60. doi: 10.1210/jc.2017-02751

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    24. Januzzi JL Jr., Lyass A, Liu Y, Gaggin H, Trebnick A, Maisel AS, et al. Циркулирующие концентрации пронейротензина и события сердечно-сосудистых заболеваний в сообществе: исследование сердца Framingham. Артериосклероз Тромбоз Vasc Biol (2016) 36(8):1692–7. doi: 10.1161/atvbaha.116.307847

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    25. Фавад А., Бергманн А., Струк Дж., Нильссон П.М., Орхо-Меландер М., Меландер О. Пронейротензин предсказывает сердечно-сосудистые заболевания у пожилых людей. J Clin Endocrinol Metab (2018) 103(5):1940–7. doi: 10.1210/jc.2017-02424

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    26. Wu Z, Fournel L, Stadler N, Liu J, Boullier A, Hoyeau N, et al.Модуляция пластичности и гетерогенности клеток рака легкого с восстановлением чувствительности к цисплатину антителом к ​​нейротензину. Cancer Lett (2019) 444:147–61. doi: 10.1016/j.canlet.2018.12.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    27. Xu-van Opstal WY, Ranger C, Lejeune O, Forgez P, Boudin H, Bisconte JC, et al. Автоматизированная система анализа изображений для количественного исследования живых клеток в культуре. Microsc Res Tech (1994) 28(5):440–7.doi: 10.1002/jemt.1070280511

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    28. Юмук В., Цигос С., Фрид М., Шиндлер К., Бусетто Л., Микич Д. и другие. Европейские рекомендации по лечению ожирения у взрослых. Obes Facts (2015) 8(6):402–24. doi: 10.1159/000442721

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Сайясит Н., Чунчай Т., Апайджай Н., Пратчаясакул В., Шрипетчванди Дж., Чаттипакорн Н. и др. Хроническое потребление диеты с высоким содержанием жиров вызывает изменение сигналов нейротензина плазмы/мозга, метаболические нарушения, системное воспаление/окислительный стресс, апоптоз мозга и потерю дендритных шипов. Нейропептиды (2020) 82:102047. doi: 10.1016/j.npep.2020.102047

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Schindelin J, Arganda-Carreras I, Frize E, Kaynig V, Longair M, Pietzsch T, et al. Фиджи: платформа с открытым исходным кодом для анализа биологических изображений. Nat Methods (2012) 9(7):676–82. doi: 10.1038/nmeth.2019

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Поведенческое отчаяние у мышей: первичный скрининговый тест на антидепрессанты. Arch Int Pharmacodyn Ther (1977) 229(2):327–36.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    32. Костолл Б., Джонс Б.Дж., Келли М.Е., Нейлор Р.Дж., Томкинс Д.М. Исследование мышей в черно-белой тестовой коробке: проверка как модель беспокойства. Pharmacol Biochem Behav (1989) 32(3):777–85. doi: 10.1016/0091-3057(89)

    -6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Barchetta I, Bertoccini L, Sentinelli F, Bailetti D, Marini G, Cimini FA, et al.Уровни циркулирующего пронейротензина предсказывают увеличение массы тела и метаболические изменения у детей. Nutrit Metab Cardiovasc Dis: NMCD (2021) 31(3):902–10. doi: 10.1016/j.numecd.2020.11.025

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Fawad A, Fernandez C, Bergmann A, Struck J, Nilsson PM, Bennet L, et al. Величина повышения уровня пронейротензина связана с количеством триглицеридов, появляющихся в крови после стандартизированного перорального приема как насыщенных, так и ненасыщенных жиров. Lipids Health Dis (2020) 19(1):191. doi: 10.1186/s12944-020-01361-0

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Коухи А., Пачипулусу В., Капенштейн Т., Ху П., Эпштейн А.Л., Хавли Л.А. Мозговая диспозиция терапии на основе антител: догма, подходы и перспективы. Int J Mol Sci (2021) 22(12):6442. doi: 10.3390/ijms22126442

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Nicot A, Rowe WB, De Kloet ER, Betancur C, Jessop DS, Lightman SL, et al.Эндогенный нейротензин регулирует активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и пептидергических нейронов в гипоталамо-паравентрикулярном ядре крысы. J Neuroendocrinol (1997) 9(4):263–9. doi: 10.1046/j.1365-2826.1997.00581.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. Normandeau CP, Ventura-Silva AP, Hawken ER, Angelis S, Sjaarda C, Liu X, et al. Ключевая роль нейротензина в тревожно-подобном поведении крыс, вызванном хроническим стрессом. Нейропсихофармакология (2018) 43(2):285–93.doi: 10.1038/npp.2017.134

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    39. Piliponsky AM, Chen CC, Nishimura T, Metz M, Rios EJ, Dobner PR, et al. Нейротензин увеличивает смертность, а тучные клетки снижают уровень нейротензина в мышиной модели сепсиса. Nat Med (2008) 14(4):392–8. doi: 10.1038/nm1738

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Брун П., Мастротто К., Беджиао Э., Стефани А., Барзон Л., Стурниоло Г.К. и другие.Нейропептид нейротензин стимулирует заживление ран кишечника после хронического воспаления кишечника. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005) 288(4):G621–9. doi: 10.1152/ajpgi.00140.2004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Sagher FA, Dodge JA, Johnston CF, Shaw C, Buchanan KD, Carr KE. Морфология тонкого кишечника крысы и регуляторные пептиды тканей: влияние высокого содержания жиров в пище. BrJ Nutr (1991) 65(1):21–8. дои: 10.1079/bjn19910062

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    42. Christ-Crain M, Stoeckli R, Ernst A, Morgenthaler NG, Bilz S, Korbonits M, et al. Влияние обходного желудочного анастомоза и бандажирования желудка на уровни пронейротензина у пациентов с патологическим ожирением. J Clin Endocrinol Metab (2006) 91(9):3544–7. doi: 10.1210/jc.2006-0256

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Evers BM, Wang X, Zhou Z, Townsend CM Jr, McNeil GP, Dobner PR.Характеристика промоторных элементов, необходимых для клеточно-специфической экспрессии гена нейротензина/нейромедина N в линии эндокринных клеток человека. Mol Cell Biol (1995) 15(7):3870–81. doi: 10.1128/MCB.15.7.3870

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    44. Mazzocchi G, Malendowicz LK, Rebuffat P, Gottardo G, Nussdorfer GG. Нейротензин стимулирует высвобождение КРГ и АКТГ мозговым веществом надпочечников крыс In Vitro . Neuropeptides (1997) 31(1):8–11.doi: 10.1016/s0143-4179(97)

    -1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Абляция нейронов NTS в CeA не изменяет метаболизм этанола,…

    Context 1

    … хотели проверить, что генетическая абляция нейронов NTS CeA не приводит к значительным изменениям массы тела или движение. Мы измерили массу тела в течение месяца после стереотаксической операции и обнаружили, что это поражение не изменило массу тела (рис. 4А; двухфакторный дисперсионный анализ: взаимодействие: F (26,208) 0.9646; день: F (26,208) 40,11, р 0,0001, р 0,5180; абляция: F (1,8) 0,1154, p 0,7428). Мы также протестировали животных в открытом поле и не обнаружили изменений в двигательном поведении, измеренном при любом пройденном расстоянии (рис. 4B; мыши two-:casp (n = 14) пили значительно меньше этанола, чем NTS CeA…

    Контекст 2

    … после стереотаксической хирургии и обнаружили, что это поражение не изменяет массу тела (рис. 4А; двусторонний ANOVA: взаимодействие: F (26,208) 0,9646; день: F (26,208) 40.11, р 0,0001, р 0,5180; абляция: F (1,8) 0,1154, p 0,7428). Мы также тестировали животных в открытом поле и не обнаружили изменений в двигательном поведении, измеренном при любом пройденном расстоянии (рис. 4В; мыши two-:casp (n = 14) пили значительно меньше этанола, чем контрольные животные NTS CeA::eYFP (n = 9). B. Предпочтение бутылочки для вкуса существенно не различалось между этими группами ни для этанола, (C) сахарозы (eYFP n 6, casp n 7), (D) сахарина (eYFP n 6, casp n 7) или (E ) хинин (eYFP n 6, касп n 7).F, Потребление жидкости было …

    Контекст 3

    … потенциальной роли СЕА в тревоге, мы также провели серию поведенческих тестов для измерения тревожно-подобных реакций. Генетическая абляция не смогла изменить поведение, подобное тревожности, которое измерялось: временем, проведенным в открытых ответвлениях приподнятого крестообразного лабиринта, и входами в него (рис. 4 F, G; временем, проведенным, непарный t-критерий t: t (19) (рис. 4). H, I; затраченное время, двусторонний дисперсионный анализ, взаимодействие: F (2,64) …

    Контекст 4

    …. потенциальную роль ЦЭА в тревоге, мы также провели серию поведенческих тестов для измерения тревожно-подобных реакций. Генетическая абляция не смогла изменить поведение, подобное тревожности, которое измерялось: временем, проведенным в открытых ответвлениях приподнятого крестообразного лабиринта, и входами в него (рис. 4 F, G; временем, проведенным, непарный t-критерий t: t (19) (рис. 4). H, I, затраченное время, двухфакторный дисперсионный анализ, взаимодействие: F (2,64) …

    Зибан (бупропион гидрохлорид) таблетка этикетка

    %PDF-1.6 % 166 0 объект >/Метаданные 163 0 R/AcroForm 167 0 R/Страницы 156 0 R/StructTreeRoot 2914 0 R/Тип/Каталог/Язык (EN-US)>> эндообъект 163 0 объект >поток 2011-08-24T15:33:30-04:002011-08-24T15:28:11-04:002011-08-24T15:33:30-04:00application/pdf

  • Таблетки Zyban (бупропиона гидрохлорида) этикетка
  • Разрешения на лекарства
  • FDA/CDER
  • лекарства
  • сертификаты
  • этикетка
  • uuid:7e7b24eb-91b8-4f05-bc5b-21bf09d73982uuid:5d02e81b-0333-4eb0-9f67-54262c45ac81iText 2.1.0 (от lowagie.com)препараты, одобрения, этикетка конечный поток эндообъект 167 0 объект >/Кодировка>>>>> эндообъект 156 0 объект > эндообъект 2914 0 объект > эндообъект 2915 0 объект > эндообъект 321 0 объект > эндообъект 373 0 объект > эндообъект 372 0 объект >/CM11>/CM12>/CM13>/CM14>/CM15>/CM16>/CM17>/CM18>/CM19>/CM20>/CM21>/CM22>/CM23>/CM24>/CM25>/CM26>/ CM27>/CM28>/CM29>/CM30>/CM31>/CM32>/CM33>/CM34>/CM35>/CM36>/CM37>/CM38>/CM39>/CM1>/CM2>/CM3>/CM4> /CM5>/CM6>/CM7>/CM8>/CM9>/CM40>/CM41>/CM42>/CM43>/CM44>/CM45>/CM46>>> эндообъект 322 0 объект [2916 0 Р 2917 0 Р 2918 0 Р 2917 0 Р 2920 0 Р 2921 0 Р 2922 0 Р 2923 0 Р 2924 0 Р 2925 0 Р 2926 0 Р 2927 0 Р 2928 0 Р 2929 0 Р 2930 0 Р 29293 0 0 Р 2933 0 Р 2934 0 Р 2935 0 Р 2936 0 Р 2937 0 Р 2938 0 Р 2939 0 Р 2940 0 Р 2941 0 Р 2942 0 Р 2943 0 Р 2944 0 Р 2945 0 Р 2946 0 Р 2947 0 Р 2944 2949 0 R 2950 0 R 2951 0 R 2952 0 R 2953 0 R 2952 0 R 2954 0 R 2952 0 R 2955 0 R 2952 0 R 2956 0 R 2957 0 R null null] эндообъект 384 0 объект [2958 0 R 2960 0 R 2961 0 R 2962 0 R 2961 0 R 2963 0 R 2964 0 R null null] эндообъект 409 0 объект [2965 0 R 2966 0 R 2967 0 R 2968 0 R 2967 0 R 2969 0 R 2967 0 R 2970 0 R 2971 0 R 2970 0 R 2972 ​​0 R 2973 0 R 2972 ​​0 R 2975 0 R null null] эндообъект 443 0 объект [2976 0 Р 2977 0 Р 2978 0 Р 2977 0 Р 2979 0 Р 2980 0 Р 2979 0 Р 2981 0 Р 2982 0 Р 2981 0 Р 2983 0 Р 2981 0 Р 2984 0 Р 2985 0 Р 2984 0 Р 29296 0 0 R 2987 0 R 2988 0 R 2989 0 R 2991 0 R null null] эндообъект 514 0 объект [2992 0 Р 2993 0 Р 2994 0 Р 2993 0 Р 2995 0 Р 2996 0 Р 2997 0 Р 2998 0 Р 2999 0 Р 3001 0 Р 3000 0 Р 3002 0 Р 3003 0 Р 3004 0 Р 3005 0 Р 3000 7 0 0 Р 3008 0 Р 3009 0 Р 3010 0 Р 3011 0 Р 3012 0 Р 3013 0 Р 3014 0 Р 3015 0 Р 3016 0 Р 3017 0 Р 3018 0 Р 3019 0 Р 3020 0 Р 3021 0 Р 3022 3 0 Р 3022 3025 0 R 3024 0 R 3027 0 R 3026 0 R 3029 0 R 3028 0 R 3030 0 R 3031 0 R 3032 0 R 3034 0 R 3033 0 R 3036 0 R 3035 0 R 3037 0 R 3038 0 R null] эндообъект 582 0 объект [3040 0 R 3039 0 R 3041 0 R 3042 0 R 3041 0 R 3043 0 R 3043 0 R 3044 0 R 3045 0 R 3046 0 R 3048 0 R 3049 0 R 3051 0 R null null] эндообъект 649 0 объект [3052 0 Р 3053 0 Р 3054 0 Р 3055 0 Р 3058 0 Р 3059 0 Р 3062 0 Р 3063 0 Р 3064 0 Р 3065 0 Р 3067 0 Р 3068 0 Р 3069 0 Р 3070 0 Р 3071 0 Р 3073 0 0 Р 3075 0 Р 3076 0 Р 3077 0 Р 3079 0 Р 3080 0 Р 3081 0 Р 3082 0 Р 3083 0 Р 3085 0 Р 3084 0 Р 3086 0 Р 3087 0 Р 3088 0 Р 3089 0 Р 3090 10 Р 3099 3092 0 R 3093 0 R 3094 0 R 3095 0 R 3096 0 R 3097 0 R null] эндообъект 751 0 объект [3098 0 Р 3099 0 Р 3102 0 Р 3103 0 Р 3106 0 Р 3107 0 Р 3108 0 Р 3109 0 Р 3111 0 Р 3112 0 Р 3113 0 Р 3114 0 Р 3115 0 Р 3117 0 Р 3118 0 Р 3119 0 0 Р 3121 0 Р 3122 0 Р 3123 0 Р 3124 0 Р 3125 0 Р 3126 0 Р 3127 0 Р 3128 0 Р 3129 0 Р 3130 0 Р 3131 0 Р 3132 0 Р 3133 0 Р 3134 0 Р 3135 0 Р 3136 3137 0 R 3138 0 R 3139 0 R 3140 0 R 3141 0 R 3142 0 R 3143 0 R 3144 0 R null null] эндообъект 829 0 объект [3145 0 Р 3146 0 Р 3149 0 Р 3150 0 Р 3152 0 Р 3153 0 Р 3155 0 Р 3156 0 Р 3157 0 Р 3159 0 Р 3158 0 Р 3160 0 Р 3161 0 Р 3162 0 Р 3163 0 Р 3164 0 0 R нуль нуль] эндообъект 868 0 объект [3166 0 R 3167 0 R 3168 0 R 3170 0 R 3171 0 R 3172 0 R 3173 0 R 3174 0 R 3176 0 R null null] эндообъект 916 0 объект [3177 0 Р 3178 0 Р 3179 0 Р 3182 0 Р 3184 0 Р 3187 0 Р 3189 0 Р 3191 0 Р 3193 0 Р 3195 0 Р 3198 0 Р 3200 0 Р 3202 0 Р 3204 0 Р 3206 0 Р 3207 0 0 R 3209 0 R 3210 0 R 3211 0 R ноль] эндообъект 990 0 объект [3213 0 Р 3214 0 Р 3215 0 Р 3216 0 Р 3217 0 Р 3218 0 Р 3219 0 Р 3220 0 Р 3221 0 Р 3222 0 Р 3223 0 Р 3224 0 Р 3225 0 Р 3226 0 Р 3227 0 Р 3322 9 0 R 3230 0 R 3231 0 R 3232 0 R 3233 0 R 3234 0 R 3235 0 R 3236 0 R null] эндообъект 1035 0 объект [3237 0 Р 3238 0 Р 3242 0 Р 3243 0 Р 3244 0 Р 3246 0 Р 3247 0 Р 3249 0 Р 3250 0 Р 3253 0 Р 3254 0 Р 3255 0 Р 3257 0 Р 3258 0 Р 3260 0 Р 3326 0 0 R 3264 0 R 3265 0 R 3266 0 R ноль] эндообъект 1079 0 объект [3267 0 R 3268 0 R 3269 0 R 3270 0 R 3271 0 R 3272 0 R 3273 0 R 3275 0 R null null] эндообъект 1104 0 объект [3276 0 R 3277 0 R 3278 0 R 3279 0 R 3280 0 R 3281 0 R 3282 0 R 3284 0 R null null] эндообъект 1135 0 объект [3286 0 R 3285 0 R 3287 0 R 3288 0 R 3289 0 R 3290 0 R 3291 0 R 3292 0 R 3293 0 R 3294 0 R 3295 0 R 3296 0 R 3297 0 R 3298 0 R null] эндообъект 1162 0 объект [3299 0 R 3300 0 R 3301 0 R 3302 0 R 3304 0 R null null] эндообъект 1186 0 объект [3305 0 R 3306 0 R 3305 0 R 3307 0 R 3308 0 R 3307 0 R 3309 0 R 3310 0 R 3311 0 R 3312 0 R 3311 0 R 3313 0 R 3314 0 R null null] эндообъект 1218 0 объект [3315 0 Р 3316 0 Р 3317 0 Р 3318 0 Р 3319 0 Р 3318 0 Р 3320 0 Р 3318 0 Р 3321 0 Р 3322 0 Р 3323 0 Р 3322 0 Р 3324 0 Р 3322 0 Р 3325 0 Р 3326 0 0 R 3328 0 R null null] эндообъект 1246 0 объект [3329 0 R 3330 0 R 3331 0 R 3333 0 R 3334 0 R 3336 0 R null null] эндообъект 1278 0 объект [3337 0 R 3338 0 R 3339 0 R 3340 0 R 3343 0 R 3344 0 R 3345 0 R 3347 0 R 3348 0 R 3349 0 R 3351 0 R 3352 0 R 3353 0 R 3355 0 R 3356 0 R 3357 0 R 3357 нулевой] эндообъект 1376 0 объект [3360 0 Р 3361 0 Р 3362 0 Р 3364 0 Р 3365 0 Р 3366 0 Р 3368 0 Р 3369 0 Р 3370 0 Р 3372 0 Р 3373 0 Р 3374 0 Р 3376 0 Р 3377 0 Р 3378 0 Р 3337 0 0 Р 3381 0 Р 3382 0 Р 3385 0 Р 3386 0 Р 3387 0 Р 3388 0 Р 3389 0 Р 3391 0 Р 3397 0 Р 3398 0 Р 3399 0 Р 3400 0 Р 3401 0 Р 3403 0 Р 3404 5 0 Р 3400 3406 0 Р 3407 0 Р 3409 0 Р 3410 0 Р 3411 0 Р 3412 0 Р 3413 0 Р 3415 0 Р 3416 0 Р 3417 0 Р 3418 0 Р 3419 0 Р 3421 0 Р 3422 0 Р 3423 0 Р 3424 0 R 3427 0 R 3428 0 R 3429 0 R 3430 0 R 3431 0 R 3433 0 R 3434 0 R 3435 0 R 3436 0 R 3437 0 R null null] эндообъект 1623 0 объект [3440 0 Р 3441 0 Р 3442 0 Р 3443 0 Р 3444 0 Р 3446 0 Р 3447 0 Р 3448 0 Р 3449 0 Р 3450 0 Р 3452 0 Р 3453 0 Р 3454 0 Р 3455 0 Р 3456 0 Р 3458 0 0 Р 3460 0 Р 3461 0 Р 3462 0 Р 3464 0 Р 3465 0 Р 3466 0 Р 3467 0 Р 3468 0 Р 3470 0 Р 3476 0 Р 3477 0 Р 3478 0 Р 3479 0 Р 3480 0 Р 3482 0 Р 3488 3489 0 Р 3490 0 Р 3491 0 Р 3492 0 Р 3494 0 Р 3495 0 Р 3496 0 Р 3497 0 Р 3498 0 Р 3500 0 Р 3501 0 Р 3502 0 Р 3503 0 Р 3504 0 Р 3506 0 Р 3507 0 Р 3509 0 Р 3510 0 Р 3512 0 Р 3513 0 Р 3514 0 Р 3515 0 Р 3516 0 Р 3518 0 Р 3519 0 Р 3520 0 Р 3521 0 Р 3522 0 Р 3524 0 Р 3525 0 Р 3526 0 Р 3527 0 Р 3530 0 Р 3531 0 Р 3532 0 Р 3533 0 Р 3534 0 Р 3536 0 Р 3542 0 Р 3543 0 Р 3544 0 Р 3545 0 Р 3546 0 Р 3548 0 Р 3549 0 Р 3550 0 Р 3551 2 0 Р 3555 3554 0 Р 3555 0 Р 3556 0 Р 3557 0 Р 3558 0 Р 3560 0 Р 3561 0 Р 3562 0 Р 3563 0 Р 3564 0 Р 3566 0 Р 3567 0 Р 3568 0 Р 3569 0 Р 3570 0 Р 3557 3 0 Р 3574 0 Р 3575 0 Р 3576 0 Р 3578 0 Р 3584 0 Р 3585 0 Р 3586 0 Р 3587 0 Р 3588 0 Р 3590 0 Р 3591 0 Р 3592 0 Р 3593 0 Р 3594 0 Р 3596 0 Р 3597 0 Р 3598 0 Р 3599 0 Р 3600 0 Р 3602 0 Р 3603 0 Р 3604 0 Р 3605 0 Р 3606 0 Р 3608 0 Р 3609 0 Р 3610 1 0 Р 3610 1 0 Р 3610 R 3612 0 R 3614 0 R 3613 0 R 3616 0 R 3615 0 R 3617 0 R 3618 0 R 3619 0 R 3620 0 R null] эндообъект 1863 0 объект [3621 0 Р 3622 0 Р 3623 0 Р 3624 0 Р 3625 0 Р 3626 0 Р 3627 0 Р 3628 0 Р 3629 0 Р 3630 0 Р 3631 0 Р 3632 0 Р 3633 0 Р 3634 0 Р 3635 0 Р 36363 0 0 Р 3638 0 Р 3639 0 Р 3640 0 Р 3641 0 Р 3642 0 Р 3643 0 Р 3644 0 Р 3645 0 Р 3646 0 Р 3647 0 Р 3648 0 Р 3649 0 Р 3650 0 Р 3651 0 Р 3652 3 0 Р 3655 3654 0 R 3655 0 R ноль] эндообъект 1943 0 обж. [3656 0 Р 3657 0 Р 3658 0 Р 3659 0 Р 3660 0 Р 3661 0 Р 3662 0 Р 3663 0 Р 3664 0 Р 3665 0 Р 3666 0 Р 3667 0 Р 3668 0 Р 3669 0 Р 3670 0 Р 3671 0 0 Р 3673 0 Р 3674 0 Р 3675 0 Р 3676 0 Р 3677 0 Р 3678 0 Р 3679 0 Р 3680 0 Р 3681 0 Р 3683 0 Р 3684 0 Р 3685 0 Р 3686 0 Р 3687 0 Р 3688 9 0 Р 3688 3690 0 R 3691 0 R 3692 0 R 3693 0 R ноль] эндообъект 2013 0 объект [3694 0 Р 3695 0 Р 3696 0 Р 3697 0 Р 3698 0 Р 3699 0 Р 3700 0 Р 3701 0 Р 3702 0 Р 3703 0 Р 3704 0 Р 3705 0 Р 3706 0 Р 3707 0 Р 3708 0 Р 3709 0 0 R 3711 0 R 3712 0 R 3713 0 R 3714 0 R 3715 0 R 3716 0 R 3717 0 R 3718 0 R null] эндообъект 2051 0 объект [3719 0 R 3720 0 R 3721 0 R 3723 0 R null null] эндообъект 2075 0 объект [3724 0 R 3726 0 R 3727 0 R 3728 0 R 3727 0 R 3730 0 R 3731 0 R 3732 0 R 3733 0 R 3734 0 R 3735 0 R 3736 0 R 3737 0 R null] эндообъект 3724 0 объект > эндообъект 3726 0 объект > эндообъект 3727 0 объект > эндообъект 3728 0 объект > эндообъект 3730 0 объект > эндообъект 3731 0 объект > эндообъект 3732 0 объект > эндообъект 3733 0 объект > эндообъект 3734 0 объект > эндообъект 3735 0 объект > эндообъект 3736 0 объект > эндообъект 3737 0 объект > эндообъект 3729 0 объект > эндообъект 133 0 объект >/ColorSpace>/Font>/ProcSet[/PDF/Text/ImageC]/Properties>/ExtGState>>>/Type/Page>> эндообъект 162 0 объект > эндообъект 3749 0 объект >поток ХВнВ}Ш#0)6 8ڑm`6clIP�yiĈX]ԩՃQ^ƛ ,_`gq^\!ؖ.u~\)s/DPה[email protected]$Mٓ!)f7]-Sw!b_1″82S1x]’z 5GoohTѩuN!#OCu#1Jspoke0G*QP2f&rSWtbhZ2=9 [email protected];8fYvOc_uQP&0 ~rO՝z>k_ ~fQzI&»f8SKt)8Ef5TsBejI)?!G4u\z’b젾!V*YbgS3/|+fih3UsHIq4yU[(K#ZJX1uYRp4*OϿb1Oq,qcjPbtBq#u:i8XZ6xYвязкаtsxȳId\S9wIci

    Movedayvers.com , Нью-Йорк

    Барбара С

    Имел большой опыт работы с этими грузчиками. Они были вовремя и были очень дружелюбны и милы. Им пришлось переместить наши вещи из POD на 3 лестничных пролета.Они проделали потрясающую работу и очень своевременно. Я очень, очень рекомендую этих грузчиков. Я определенно использовал бы их снова. Они сделали наш ход, который должен был быть стрессовым, не стрессовым. Я ценю это!

    Крейг Х

    Профессиональный, организованный, трудолюбивый, понимающий и гибкий. Нанял бы снова. Так же прямолинейна и отзывчива. Они понимают трудности передвижения по переполненным районам и относятся ко всему с позитивным настроем.

    Джон Х

    Прибыл вовремя, очень дружелюбный и услужливый. Выполнили работу в 1/2 раза быстрее! Воспользуюсь снова!!!

    Сара V

    Я даже не знаю, с чего начать. Не хорошо. Двигайтесь очень медленно. Это была трудная работа, которую я могу оценить, но она была очень медленной по чьим-либо меркам. Владелец не был любезен, но просто продолжал говорить мне, как я был неправ. Мои полы были в беспорядке после того, как они были сделаны.Царапины и погружения. Не закончил работу. Наполненный стрессом день.

    Ответ движителя:

    Общеизвестно, что с ходом в последнюю минуту трудно справиться. Добавьте к этому множество других серьезных жизненных проблем, и легко почувствовать себя подавленным… Это нормально! Что не в порядке, так это ваше отношение к нам, особенно после того, как вы настояли на том, чтобы только ДВА члена команды освободили дом с 5 спальнями… Особенно после того, как я вышла и вмешалась в ваш переезд, на ЧАСЫ, без дополнительной оплаты.

    Будьте здоровы!

    — Movedayhelp.com

    Йолонда В

    Дом с двумя спальнями занял у двух грузчиков 5 ЧАСОВ, чтобы упаковать и загрузить только ПОЛОВИНУ моей мебели в 20-футовый Uhual. Ограждения кровати. верхние части столов в разобранном виде, изголовья и изножья, стулья и пружинный блок к одному матрацу и матрац к одному пружинному блоку не влезли в грузовик. После того, как они уехали, мне и моему сыну пришлось погрузить все, что мы могли, в грузовик. По словам грузчиков, которые разгружали, он был упакован совсем не плотно.Грузчики, разгружающие, не смогли собрать большую часть моей мебели, потому что половине частей каждого предмета мебели не хватало столешницы. Чтобы собрать эти части, мне придется заплатить за еще одну поездку. После того, как грузчики разгрузили грузовик, мне и моему сыну пришлось совершить еще одну поездку за оставшейся мебелью, что стоило больше времени и денег.

    С того момента, как грузчики начали перемещать только один изгиб или три обувные коробки за поездку на 20-футовый подъем, я должен был понять, что они тратят мое время и деньги впустую.Один час был потрачен на загрузку изгибов, а другой — на разборку журнального столика, в котором они сломались, когда я смотрел, как они это делают. Они потратили 20 минут на обсуждение того, как они планируют перенести в грузовик кухонный шкаф, который находился примерно в 6 футах от двери дома. Через два часа мне стало противно, но за два дня до Дня благодарения я был в состоянии справиться с этим. Как только Муса, ведущий из двух, упаковывавших мой дом, понял, что я не доволен обслуживанием, он очень расстроился и стал непрофессиональным.Так что теперь он расстроен тем, что я, мягко говоря, не доволен их обслуживанием. Его ответ У меня много дома! Дом с двумя спальнями занял у 2 грузчиков 5 часов!!!!
    Кажется, двух часов хватило бы, чтобы упаковать по сути две спальни и два стола, 15-20 сгибов, которые я уже упаковал и промаркировал.

    После 4 часов работы я подумал, что они добросовестно остались лишние, чтобы переместить то, что уже должно было быть сделано. Нет, через 40-45 минут прошел Муса и спросил, как мы хотим ему заплатить?? Наличные деньги, венмо, приложение наличных денег.мой сын обналичил ему 60 долларов вдобавок ко всему. Эти так называемые грузчики самые ужасные!!!!!!!!!!!!

    Ответ движителя:

    Я не буду защищать всю ошибочную информацию, изложенную в этом обзоре. Вместо этого я хотел бы поделиться несколькими полезными советами по переезду:

    ~1. Планируйте заранее… затем планируйте еще. Подготовка к переезду сложнее, чем думает большинство людей. С таким количеством движущихся частей, было бы неплохо составить недельный график движения, чтобы не отвлекаться от задачи.

    ~2. Расхламление. Воспользуйтесь предстоящим переездом, чтобы избавиться от вещей, которые вы не возьмете с собой в новый дом. Переезд дело трудоемкое, достаточное даже для опытных профессионалов. Необходимость преодолевать беспорядок и другие ненужные предметы добавляет стресса и времени в процесс переезда. Устройте дворовую распродажу (которая может помочь вам сэкономить или заработать дополнительные деньги), сделайте пожертвование или пригласите грузчиков за день до этого.

    ~3. Не торопите процесс переезда. (1) Нет двух одинаковых действий, и (2) забота о ваших вещах требует времени.При этом переезд может занять больше времени, чем предполагалось, по целому ряду причин.

    ~4. Постарайтесь иметь грузовик подходящего размера для вашего переезда. Это может быть трудно сделать, если вы делаете ход в последнюю минуту, но это будет иметь решающее значение.

    — Movedayhelp.com

    Патрисия N

    Муса и его напарник прибыли вовремя и сразу приступили к разгрузке. Они позаботились о перемещении хрупких предметов и отлично справились с подъемом по узкой лестнице, ничего не повредив.Они даже помогли мне перенести часть моей существующей мебели в другую часть дома. Эти ребята были профессиональны, вежливы и полезны. Обязательно воспользуюсь ими снова для моего следующего шага.

    Гарри Х

    Условия моего переезда были далеки от идеальных (небольшой лифт/грузовик припаркован далеко от здания), поэтому я позволю грузчикам немного послабить. Я скажу, что они были невероятно добросовестны в отношении упаковки и защиты моих вещей / мебели — я видел, как один из них потратил 15-20 минут и использовал три одеяла плюс почти целый рулон ленты, обернув кожаное кресло — так что вы определенно можете быть уверены, что ваши вещи будут защищены и бережно обработаны.Компромисс — это время и, конечно же, деньги. Им потребовалось более семи часов, чтобы плотно упаковать 1BR в 15-футовый U-Haul (в основном коробки, без дивана, кровати или другой очень большой мебели), и даже тогда это не было закончено. Они были очень милы и общительны. Большую часть времени они не носили масок, хотя это был очень жаркий августовский день, так что я опять же дал им послабление. Если вы чрезмерно защищаете свои вещи и у вас есть время, они хорошие, постоянные работники.

    Ответ движителя:

    Гарри, спасибо! И да… Совместное использование небольшого лифта с остальной частью здания, длинная дорога длиной в городской квартал, пересечение улиц и всего 2 члена команды? Если бы вы не вмешались и не помогли так, как вы это сделали, это могло бы занять больше времени. Мы ценим вас! Что касается защиты ваших вещей, мы не срезаем углы. Я предпочитаю, чтобы наши клиенты говорили о том, насколько мы тщательны и добросовестны, чем наоборот. И, конечно же, важно, чтобы ваши вещи были доставлены по назначению в том виде, в котором мы их получили.Большое спасибо!

    — Movedayhelp.com

    Сэмюэл Х

    Рекомендую с удовольствием! Муса появился точно вовремя для переезда, который оказался намного сложнее, чем мы его готовили (включая долгую прогулку, о которой мы забыли их предупредить), но не терял времени, усилий или энергии, чтобы убедиться, что мы получили самое лучшее от него. У нас было много мебели для квартиры с 1 спальней, которая едва помещалась в арендованном нами 16-футовом грузовике, и только благодаря его тщательному планированию и организации всего.Муса был невероятно профессионален и очень гордился тем, что обращался со всеми нашими вещами с величайшей осторожностью. Я был бы абсолютно уверен, что они снова будут с ними, но одна вещь, которую следует отметить заранее, это то, что вам лучше всего подготовить свою мебель к защите вашей мебели с помощью прокладок, листов и т. Д .: Муса хочет быть абсолютно уверенным, что ваша мебель прибудет в лучшем состоянии ( так оно и было!), и хотя он будет рад продать вам мебельные подушки, которые у него есть под рукой, все может быть проще, если они уже есть у вас под рукой.Еще раз спасибо за все!

    Ричард Б.

    Я бы не рекомендовал Northeast как надежную службу переезда. Изначально предполагалось, что 2 помощника будут помогать в разгрузке хранилища и переносе содержимого в квартиру. Муса указал время прибытия 13-14 часов. Муса не стал активно обращаться ко мне по поводу задержки. Я позвонил ему примерно в 1:40, чтобы узнать, что происходит. Он не ответил. Он написал мне примерно через 15 минут и изменил время на 3:30, что мне определенно не понравилось, и это вынудило мою девушку и меня самим загрузить мебель в U-Haul, потому что мне нужно было вернуть арендованный грузовик на машине. некоторое время.Это было трудно, потому что у меня больная спина, а у нее проблемы с вращательной манжетой плеча.
    Я сказал ему встретиться в квартире по смс.
    Муса не приходил до 16:00. Он не извинялся, он был неприятным и снисходительным. На самом деле он сказал: «Природа этого бизнеса — опаздывать!» Он также сказал: «Я мог бы сказать тебе, что не приду!»

    Единственная причина, по которой я поставил 2 звезды, это молодому человеку, который ему помог. Джордан работал усердно и был уважителен. Я дал Джордану 40 долларов чаевых.Муса получает 0 звезд и не получает чаевых.

    Ответ движителя:

    Наша вина, полностью! Мы понимаем, что переезды в последнюю минуту, как известно, вызывают стресс и их трудно спланировать, особенно в это время месяца. И работа с нашими клиентами в соответствии со строгими правилами COVID-19 не помогает. Вместо того, чтобы отказаться от возможности работать от вашего имени, мы согласились. Все пошло не так, как планировалось, и вам было ужасно неудобно. Нам искренне жаль, что у вас не было хорошего опыта, но неправильные цитаты и клевета не нужны.~ Муса А.

    — Movedayhelp.com

    Стивен В.

    Отличная работа.. Выполнено профессионально…

    Отслеживание вариантов SARS-CoV-2

     

    Все вирусы, включая SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, со временем изменяются. Большинство изменений практически не влияют на свойства вируса. Однако некоторые изменения могут повлиять на свойства вируса, такие как легкость его распространения, тяжесть связанного с ним заболевания или эффективность вакцин, терапевтических препаратов, диагностических инструментов или других мер общественного здравоохранения и социальных мер.

    ВОЗ в сотрудничестве с партнерами, экспертными сетями, национальными органами власти, учреждениями и исследователями отслеживает и оценивает эволюцию SARS-CoV-2 с января 2020 года. В конце 2020 года появление вариантов, представляющих повышенный риск для глобальной общественное здравоохранение подтолкнуло к характеристике конкретных вариантов, представляющих интерес (VOI), и вариантов, вызывающих озабоченность (VOC), чтобы сделать приоритетным глобальный мониторинг и исследования и, в конечном итоге, информировать о текущих ответных мерах на пандемию COVID-19.

    ВОЗ и ее международные сети экспертов отслеживают изменения в вирусе, чтобы в случае выявления значительных аминокислотных замен мы могли информировать страны и общественность о любых изменениях, которые могут потребоваться для реагирования на вариант и предотвращения его распространения. Во всем мире были созданы и укрепляются системы для обнаружения «сигналов» потенциальных VOI или VOC и их оценки на основе риска, связанного с глобальным здоровьем населения. Национальные органы власти могут обозначить другие варианты, представляющие интерес/обеспокоенность на местном уровне.

    Сокращение передачи с помощью установленных и проверенных методов/мер контроля заболеваний, а также недопущение интродукции в популяции животных являются важными аспектами глобальной стратегии по сокращению возникновения мутаций, которые имеют негативные последствия для здоровья населения.

    Текущие стратегии и меры, рекомендованные ВОЗ, продолжают работать против вариантов вируса, выявленных с начала пандемии. Данные из нескольких стран с широкой передачей ЛОС показали, что меры общественного здравоохранения и социальные меры (PHSM), включая меры по профилактике и контролю инфекций (IPC), оказались эффективными в снижении случаев COVID-19, госпитализаций и смертей.Национальным и местным властям рекомендуется продолжать укреплять существующие меры PHSM и IPC. Властям также рекомендуется укреплять возможности эпиднадзора и секвенирования и применять систематический подход для предоставления репрезентативных данных о степени передачи вариантов SARS-CoV-2 на основе местного контекста, а также для выявления необычных эпидемиологических событий.

    Станьте первым комментатором

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.