Характеристики 4s: Apple iPhone 4s характеристики, обзор, отзывы, дата выхода

Содержание

Газовый котел Baxi ECO-4S 1.24 F

Основные
Цвет корпуса	Белый
Бренд	BAXI
Гарантийный срок	24 мес
Серия	ECO-4S
Страна производства	ИТАЛИЯ
Потребительские
Область применения	Для систем отопления
Производительность
Макс. потребляемая мощность	25.8 кВт
КПД, %	92.9
Макс. полезная тепловая мощность в режиме ГВС	24 кВт
Макс. мощность	24 кВт
Расход сжиженного газа, от	2.73 кг/ч
Расход сжиженного газа, до	2 кг/ч
Расход природного газа, от	2.73 м3/час
Расход природного газа, до	2.73 м3/час
Полезная тепловая мощность в режиме отопления	24 кВт
Мин. расход воды для переключения в режим ГВС	2 л/мин
Режимы
Режим работы с водяным теплым полом «Affect Floor»	Да
Режим «зимний»	Да
Режим «летний»	Да
Функции
Функция бесшумной работы «Silent Pro»	Нет
Функция динамической стабилизации ГВС	Да
Функция адаптации к малым системам отопления «SSAF»	Нет
Функция форсированного нагрева ГВС «FHF»	Нет
Контур горячего водоснабжения ГВС	Нет
Функция авторестарта по газу / электричеству	Нет / Да
Контур водяного отопления	Да
Функция предварительного нагрева ГВС	Нет
Встроенный программатор «Program easy»	Нет
Защита и безопасность
Предохранительный клапан давления	Да
Система самодиагностики неисправности	Да
Степень защиты / Класс защиты	IPX5D
Защита от конденсата	Да
Датчик тяги дымохода (отключает подачу газа)	Да
Защита от включения без воды	Да
Защита от перегрева	Да
Система антизамерзания	Да
Контроль наличия пламени (отключает подачу топлива)	Да
Технологии
Материал теплообменника	Медь
Тип котла	Классический газовый
Тип камеры сгорания	Закрытая камера (TURBO)
Монтажные
Сетевой кабель с вилкой	Да
Макс. температура теплоносителя	85 °С
Номинальное давление природного газа	13-20 мбар
Подсоединение газа к котлу	3/4 (наружная) «
Макс. давление в водопроводе	8 бар
Подающая/обратная линии системы отопления	3/4 (наружная) «
Вход/выход ГВС	1/2 (внешняя) «
Мин. давление в водопроводе	0.15 бар
Макс. давление системы отопления	8 бар
Вариант размещения	Вертикальное
Напряжение электропитания	230
Вид установки (крепления)	Настенная
Вид топлива	Природный газ
Номинальное давление сжиженного газа	13-20 мбар
Вес и габариты товара
Высота товара	0.73 м
Глубина товара	0.299 м
Ширина товара	0.4 м
Вес товара (нетто)	29.5 кг
Габаритные размеры товара (ВШГ)	0,730,40,299 м
Комплектность
Система дымоудаления	120
Выносной проводной датчик в комплекте	Доп. опция
Встроенный расширительный бак	Да
Встроенный бойлер косвенного нагрева	Нет
Объем встроенного расширительного бака	6 л
Набор крепежных элементов в комплекте	Да
Управление
Управление c мобильного приложения по Wi-Fi	Нет
Регулировка температуры нагрева	Да
Вид управления	Клавиши
Система погодозависимого управления температурой	Да
Индикация
Цифровой дисплей	Да
Индикация включения	Да
Индикация температуры нагрева	Да
Подсветка дисплея	Да
Дополнительные
Гарантийный документ	Гарантийный талон

Газовый котел Baxi ECO-4S 18 F


Основные

Гарантийный срок	24 мес

Цвет корпуса	Белый

Серия	ECO-4S

Страна производства	ИТАЛИЯ

Бренд	BAXI

Потребительские

Область применения	Для систем отопления

Производительность

Расход природного газа, до	2.11 м3/час

Мин. расход воды для переключения в режим ГВС	2 л/мин

КПД, %	92.5

Расход природного газа, от	2.11 м3/час

Макс. производительность при ΔТ=25°С, л/мин	13.7 л/мин

Макс. полезная тепловая мощность в режиме ГВС	18 кВт

Расход сжиженного газа, до	1.55 кг/ч

Расход сжиженного газа, от	2.11 кг/ч

Макс. потребляемая мощность	20 кВт

Полезная тепловая мощность в режиме отопления	18 кВт

Макс. мощность	18 кВт

Горячая вода при Δt 30 С	9.8 л/мин

Режимы

Режим работы с водяным теплым полом «Affect Floor»	Да

Режим «зимний»	Да

Режим «летний»	Да

Функции

Встроенный программатор «Program easy»	Нет

Функция предварительного нагрева ГВС	Нет

Функция динамической стабилизации ГВС	Да

Функция форсированного нагрева ГВС «FHF»	Нет

Контур водяного отопления	Да

Функция авторестарта по газу / электричеству	Нет / Да

Контур горячего водоснабжения ГВС	Да

Функция бесшумной работы «Silent Pro»	Нет

Функция адаптации к малым системам отопления «SSAF»	Нет

Защита и безопасность

Система антизамерзания	Да

Защита от перегрева	Да

Предохранительный клапан давления	Да

Защита от включения без воды	Да

Датчик тяги дымохода (отключает подачу газа)	Да

Система самодиагностики неисправности	Да

Защита от конденсата	Да

Степень защиты / Класс защиты	IPX5D

Контроль наличия пламени (отключает подачу топлива)	Да

Технологии

Материал теплообменника	Медь

Тип котла	Классический газовый

Тип камеры сгорания	Закрытая камера (TURBO)

Монтажные

Вход/выход ГВС	1/2 (наружная) «

Мин. давление в водопроводе	0.15 бар

Напряжение электропитания	230

Макс. давление системы отопления	8 бар

Подающая/обратная линии системы отопления	3/4 (наружная) «

Макс. давление в водопроводе	8 бар

Подсоединение газа к котлу	3/4 (наружная) «

Макс. температура теплоносителя	85 °С

Вид установки (крепления)	Настенная

Вид топлива	Природный газ

Номинальное давление сжиженного газа	13-20 мбар

Номинальное давление природного газа	13-20 мбар

Сетевой кабель с вилкой	Да

Вариант размещения	Вертикальное

Вес и габариты товара

Глубина товара	0.299 м

Вес товара (нетто)	30 кг

Габаритные размеры товара (ВШГ)	0,730,40,299 м

Ширина товара	0.4 м

Высота товара	0.73 м

Комплектность

Встроенный расширительный бак	Да

Выносной проводной датчик в комплекте	Доп. опция

Встроенный бойлер косвенного нагрева	Нет

Объем встроенного расширительного бака	6 л

Система дымоудаления	(60-100)/80

Набор крепежных элементов в комплекте	Да

Управление

Управление c мобильного приложения по Wi-Fi	Нет

Регулировка температуры нагрева	Да

Вид управления	Клавиши

Система погодозависимого управления температурой	Да

Индикация

Цифровой дисплей	Да

Индикация включения	Да

Индикация температуры нагрева	Да

Подсветка дисплея	Да

Дополнительные

Гарантийный документ	Гарантийный талон

Двигатель 4S-FE Тойота: характеристики, проблемы, минусы, ресурс

Автор Михаил На чтение 5 мин Опубликовано 04.01.2021 Обновлено 26.03.2021

16-ти клапанный двигатель Тойота 4S-FE объемом 1,8 л с распределенным впрыском выпущен в производство в 1987 году и устанавливался в автомобилях различного класса до 1999. Простой и надежный, он стал основой хорошим представителем легендарной серии S.

Характеристики двигателя 4S-FE

Разработка специалистов корпорации «Тойота» (Kamigo Plant) — двигатель 4S-FE имеет такие технические характеристики:

мотор выпускали с 1987 по 1999 годы;
точный объем составляет 1838 куб.см;
выпускалось три модификации мотора мощностью (л.с./об.мин) : 105/5600, 115/5600 и 125/6000;
крутящий момент (Н/м): 149/2800, 157/4400 и 162/4600;
степень сжатия (CR) — 9.3 или 9.5;
периодичность замены смазки составляет около 10000 км, по рекомендации техников – 5000 км;
приблизительный допустимый расход масла 1000 г на 1000 км;
двигатель содержит объем масла в размере 3,3 л или 3,9 л;
для работы используется топливо – бензин марки 95;
имеет инжекторную систему питания;
материал блока цилиндров – высококачественный чугун;
кол-во цилиндров — 4 шт.;
каждый цилиндр имеет по 4 клапана;
ход поршня – 86 мм;
диаметр цилиндра составляет 82,5 мм;
температура работы мотора – 95 градусов;
привод ГРМ 4S-FE – ременный;
информации о примерном ресурсе двигателя от завода нет, по отзывам около 300+.

Расход топлива

Toyota Corona 1995 года выпуска

Рассмотрим уровень потребления топлива двигателя 4S-FE на определенной модели автомобиля. Для этого выберем Тойоту Корону 1995 года выпуска с механической коробкой передач. Для работы в городских условиях потребуется 10,5 л бензина, более экономный расход на трассе – 6,4 л, при смешанном – 8 л.

Модификации мотора

За период производства мотор 4S-FE был создан в нескольких версиях.

4S-Fi – первый вариант, созданный с моновпрыском, со степенью сжатия 9,3 и мощностью двигателя 105 л.с. Такие модели выпускали до 1991 года;
4S-FE Gen 1 – обновленная модель произведена с распределительным впрыском, с большей мощностью 115 л.с. Их выпускали с 1989 по 1999 годы. Такие моторы устанавливали на Тойота Корона;
4S-FE Gen 2 – выпускалась с 1995 и характеризуется повышенной мощностью в 125 л.с. и степенью сжатия 9,5.

Технические особенности мотора 4S-FE

Двигатель 4С-ФЕ состоит из блока цилиндров, изготовленных из чугуна с уменьшенным, в сравнении с предшественниками, диаметром цилиндров. При срыве ремня ГРМ клапана не загибает, так как они не встречаются с поршнями. Рекомендуют смену ремня после пробега в 100000 км. Изменение одноточечного впрыска на распределительный впрыск позволило уменьшить расход топлива. Схема установки двигателя как поперечная, так и продольная.

Обслуживание

Для правильной и долгосрочной работы мотора 4S-FE требуется периодически проводить осмотр и замену расходников, деталей и жидкостей.

Свечи зажигания, воздушный и топливный фильтры

При пробеге 20000 км меняют свечи зажигания, воздушный и топливный фильтры обновляют раз в 40000 км, антифриз сменяют после 60000 км или после 3-х лет эксплуатации, вспомогательный ремень подлежит замене раз в 100000 км.

Недостатки и слабые места 4С-ФЕ

В процессе работы двигателя 4S-Fe водители выделили некоторые недостатки. Проблемой, влекущей за собой капитальный ремонт, может стать обрыв головки болта крепления крышки одного из шатунов, после которой следует поломка второго болта, срыв шатуна и коленвала, а затем необратимая поломка агрегата из-за разрушения цилиндров.

Среди минусов нагруженный ремень ГРМ, вращающий водяную помпу и масляный насос. При обрыве не страдают и не деформируются клапана.

При большом пробеге (более 200000 км) мотор в разы увеличивает потребление масла.

Среди слабых мест выделяют периодические поломки датчиков, системы зажигания, опор двигателя, происходят потери масла. При должном уходе ресурс мотора достигает 500000 км.

Тюнинг

Apexi S-AFC II

При желании усилить 4С-ФЕ не стоит строить огромных планов. Но все же, добавим 10 л.с. если, устанавливаем забор холодного воздуха, на выхлоп паук 4-2-1 и полный прямоточный выхлоп, Apexi S-AFC II. На этом технические специалисты рекомендуют закончить тюнинг. А если хочется управлять более резвым агрегатом, стоит подобрать другую модель.

На какие автомобили устанавливался 4S

Corona T190, Camry V30, Caldina T190 (слева направо)

Двигателем 4S-FE агрегировали: Camry V30, Camry V40, Carina T170, Carina T190, Corona T170, Corona T190, Caldina T190, Curren T200, Mark II X80.

Заключение

Двигатель 4S-FE выступает как надежный и понятный в эксплуатации. Он создан с нескончаемым ресурсом и высокой ремонтопригодностью. При должном уходе прослужит длительный срок.

Видео

Двигатель 4s fe – технические характеристики, плюсы и минусы

Силовой агрегат 4S-FE был разработан на основе 3S-FE. Принципиальная разница в объеме цилиндров. Относительно старшей вариации он уменьшен до 1.8 литра. Это было сделано уменьшением цилиндров. Их размер составил 82.5 мм.

Первые версии мотора назывались 4S-Fi, в нем использовался моновпрыск. Двигатель начал производиться с 1987 и только в 1990 году его сменил 1S-Ui. С 90-го. Двигатель был оснащен моновпрыском с системой многоточечного распределения топлива. Также в моторе была повышена компрессия и увеличена мощность. В такой вариации мотор производился под обозначением 4S-FЕ и выпускался до 1999г.

Детальнее о двигателе

Мотор 4s очень неприхотлив и обладает большим ресурсом. Он не требует большого внимания, да и не имеет особых минусов. Производился данный мотор на протяжении 12 лет, с 1987-99год. За это время над мотором была произведена всего одна доработка. В 1990 году моновпрысковая система была заменена на многоточечную, также была увеличена компрессия, в результате этого возросла мощность. На этом изменений не было на протяжении 10-ти лет. Такой промежуток времени без изменений для японского моторостроения является очень большим. Обусловлено это тем, что от мотора не требовались рекордные показатели, а конструкция получилась хорошо сбалансированной по всем параметрам. Это подтверждает огромное количество поклонников данного мотора и в наши дни.

Что же такого в моторе, который не был ни сверхиновационным, ни сверхпродуктивным. Да и экономичностью он не отличался. Ответ напрашивается сам по себе. Данный силовой агрегат был просто той самой серединой во всем. Он устраивал абсолютно всех, по абсолютно всем параметрам. Мотор 4s (вначале FI, а потом FE) устанавливались на очень разные виды автомобилей. Примером служат модели Toyota Celica и Camry. Надежность данной серии моторов позволяла чувствовать себя уверенно абсолютно разным водителям, будь это молодой человек или состоятельны мужчина.

Мотор 4S-FE. Технические данные

Объем двигателя, куб.см	1838
Максимальная мощность, л.с.	115 — 125
Диаметр цилиндра, мм	83

Топливо	Бензин Regular (АИ-92, АИ-95)
Максимальная мощность, л.с. (кВт) при об./мин.	115 (85) / 5600 120 (88) / 6000 125 (92) / 6000 125 (92) / 6600
Максимальный крутящий момент, Нм (кгм) при об./мин.	157 (16) / 4400 162 (17) / 4600
Расход топлива, л/100 км	3.9 — 8.6
Компрессия	9 — 10
Тип двигателя	рядный, 4-цилиндровый, 16-клапанный, жидкостное охлаждение, DOHC
Ход поршня, мм	86

Машины на которые устанавливался мотор

Mark II
Chaser
Cresta
Corona
Corona Exiv
Carina
Carina ED
Curren

Преимущества

В 1987 году маркетологи работали не над тем как продать как можно больше некачественных моторов, а над тем как создать лучший продукт для потребителя. К плюсам данного мотора стоит отнести достаточно хороший КПД относительно объема на лошадиные силы. Показатель составлял 105-125л.с. при объеме 1838см.куб. При всем этом достигался хороший крутящий момент около 150 Нм. Двигатель имеет привод ременного типа, это позволяло быть значительно тише классического цепного. В виду того, что между поршнем и клапанной крышкой имелся запас пространства, при обрыве ремня клапана не гнуло. Пожалуй, это существенный плюс к ремонтопригодности. В виду своей простоты и хорошему соотношению всех параметров мотор обладал огромным ресурсом (около миллиона километров)

Краткий список достоинств

Неприхотливость в ремонте
Простота конструкции
Неприхотливость в топливе
4 клапана на цилиндр

Обслуживание и ремонт

Данный пункт один из самых важных в при владении мотора старого образца. Хоть и мотор 4S был меньше по объему сравнительно с 3S, он никогда не был худшим вариантом. Его просто выбирали для других потребностей. Ведь далеко не всем нужна мощность более 125 сил. Для большинства этого достаточно и по сей день. А ведь мотор миллионник и «убить» его очень сложно. Огромное количество признали данный силовой агрегат одним из лучших творений компании Toyota.

Недостатки

Хоть мотор и близок к идеалу в плане эксплуатации, недостатки у него все же есть, хоть их всего лишь два.

В виду простоты конструкции и материалов, из которых он изготовлен двигатель более шумный, чем хотелось бы. Для некоторых данный вопрос не принципиален. Для других – проблема. Если же говорить в целом – дополнительная шумоизоляция не помешала бы.
Данных моторов в живом виде осталось мало. Ведь с маркетинговой точки зрения – не выгодно производить моторы, которые вы сами можете починить с помощью простейших инструментов.

Вариации двигателя 4s

4s-fi – выпускалась с моновпрыском имея чуть ниже степень сжатия. Данный показатель был на уровне 9.3bar. Производительность составляла около 105л.с. Модель выпускалась до 1991 года.
4s-FE Gen1 – Данная генерация отличалась распределенным впрыском топлива, что привело к возросшей мощности, хоть и не существенно. Показатель составил 115л.с. Мотор прожил на рынке 10 лет с 1989-1999год.
4s-FE Gen2 – Заключительная версия мотора 4S, была выпущена в 1995году. Продержалась в производстве по 1999год. Компрессия в моторе составляла 9.5, а производительность 125л.с.

Усовершенствование и доработка

В виду того, что мотор был очень популярен и производился огромными количествами – получил большое количество разновидного тюнинга исходя из запросов конкретного человека. Доработка могла заключаться как в перепрошивке главного компьютера с доработкой углов зажигания, так и до установления турбины и замены внутренних компонентов на кованные.

Предлагаем вашему вниманию прайс на контрактный двигатель(без пробега по РФ) 4s fe

Прайс-Лист

Двигатель Toyota 4S | Ремонт, характеристики, масло, тюнинг

Характеристики двигателя Тойота 4S

Производство	Kamigo Plant
Марка двигателя	Toyota 4S
Годы выпуска	1987-1999
Материал блока цилиндров	чугун
Система питания	инжектор
Тип	рядный
Количество цилиндров	4
Клапанов на цилиндр	4
Ход поршня, мм	86
Диаметр цилиндра, мм	82.5
Степень сжатия	9.3 9.5 (см. описание)
Объем двигателя, куб.см	1838
Мощность двигателя, л.с./об.мин	105/5600 115/5600 125/6000 (см. описание)
Крутящий момент, Нм/об.мин	149/2800 157/4400 162/4600 (см. описание)
Топливо	95
Экологические нормы	—
Вес двигателя, кг	—
Расход топлива, л/100 км (для Mark II) — город — трасса — смешан.	8.2 5.2 6.7
Расход масла, гр./1000 км	до 1000
Масло в двигатель	5W-30 10W-30
Сколько масла в двигателе	3.3 (Chaser, Cresta, Mark 2) 3.9
Замена масла проводится, км	10000 (лучше 5000)
Рабочая температура двигателя, град.	95
Ресурс двигателя, тыс. км — по данным завода — на практике	н.д. 300+
Тюнинг — потенциал — без потери ресурса	н.д. н.д.
Двигатель устанавливался	Toyota Corona Toyota Camry Toyota Carina Toyota Carina E Toyota Caldina Toyota Celica Toyota Vista Toyota Mark II Toyota Chaser Toyota Cresta

Неисправности и ремонт двигателя 4S-Fi/4S-FE

Двигатель Toyota 4S младший в линейке поздней S-серии, два других это 2.0л. 3S и 2.2 л. 5S. Мотор пришел на смену старому 1.8 литровому 1S и представляет собой абсолютно точную копию мотора 3S, отличие заключается в уменьшенном диаметре цилиндров (с 86 мм до 82.5 мм), впусном и выпускным коллекторах. Сперва, в 1987 году появился 4S-Fi с одноточечным впрыском (моновпрыск), а в 90-м году ему на смену пришел 4S-FE с распределенным впрыском. К плюсам мотора стоит отнести то, что при обрыве ремня ГРМ, 4S клапана не гнет. Тем не менее, испытывать судьбу не стоит, раз в 100 тыс. км извольте заменить ремень. В отличие от 3S, над мотором не велась сумасшедшая работа по совершенствованию и существует всего три его версии, о них ниже.

Модификации двигателя Toyota 4S

1. 4S-Fi — первая версия двигателя, моновпрысковая, степень сжатия 9.3, мощность 105 л.с. Двигатель производился до 91-го года.
2. 4S-FE Gen 1 — вторая версия, распределенный впрыск, мощность возросла до 115 л.с. Мотор находился в производстве с 1989 по 1999 год и устанавливался на Toyota Corona.
3. 4S-FE Gen 2 — последняя версия 4S, вышла в свет в 95-том и производилась до 1999 года. Возросла степень сжатия до 9.5, мощность достигла 125 л.с.

Неисправности и их причины

Неисправности 4S двигателя в точности повторяют проблемы с 3S, моторы идентичны. О плюсах и минусах Toyota 3S двигателей можно прочитать ТУТ.

Подводя итог, двигатель Toyota 4S самый обыкновенный мотор 90-х, довольно ресурсный, пробег 300 тыс и больше не редкость. Оптимальный вариант для спокойного передвижения из точка А в точку Б.
В будущем, 4S-FE был заменен новым 1ZZ-FE.

Тюнинг двигателя Toyota 4S-FE

Чип-тюнинг. Атмо. Турбина

Доработка двигателя 4S задача жутко непростая и нелогичная, но сделать что то нужно, поэтому ставим забор холодного воздуха, на выхлоп паук 4-2-1 и полный прямоточный выхлоп, Apexi S-AFC II и получим до 10 л.с. Дальше лезть смысла нет абсолютно ибо автомобиль не будет слезать с подъемника. По поводу турбины, вопрос наддува периодически мешает уснуть владельцу 4S мотора, но давайте думать здраво, 4S-FE не выдержит давление и под замену пойдет весь низ, вместо него ставится легкая ковка под низкую СЖ, головка потребует портинга, установки легких увеличенных клапанов, замены распредвалов, говоря проще, заводским останется только блок цилиндров. К этому плюсуем турбокит, форсунки, выхлоп и настройку. Самый правильный тюнинг 4S-FE это замена на изначально быстрый и надежный 3S-GTE.

РЕЙТИНГ ДВИГАТЕЛЯ: 3+

<<НАЗАД

Технические характеристики Porsche Taycan 4S — FW-Daily

Основательница агентства Daily Media Света Патлатюк протестировала электрический спорткар Porsche Taycan 4S.

О том, какие бурные эмоции он вызывает, и почему дизайн авто можно смело описать словом «авиационный» — читайте в нашем материале.

Ниже вы можете ознакомиться с техническими характеристиками Porsche Taycan 4S.

ЭЛЕКТРОДВИГАТЕЛЬ

Макс. мощность	562 лс при об Overboost
Крутящий момент	650 Нм
Тип двигателя	Электродвигатель
Нагнетатель	—
Емкость батареи (кВт/ч)	93 (полная емкость батареи. Опция в данном случае)
Запас хода на электротяге (км)	407 (соответственно комплектации автомобиля)

КПП

Название	Редуктор
Тип	Автоматическая
Привод	Полный

ЭКСПЛУАТАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Макс. скорость	250 км/ч
Ускорение	3.8 с до 100 км/ч
Топливо	Электроэнергия
Соответствие экостандарту	—

ТОРМОЗА

Передние	Дисковые вентилируемые
Задние	Дисковые вентилируемые

ПОДВЕСКА

Передняя	Независимая — двухрычажная
Задняя	Многорычажная

КОЛЕСА

Диски	Легкосплавные
Передние шины Задние шины	225/55 R19 275/45 R19
Передние диски Задние диски	19X8J 19X10J

КУЗОВ

Количество мест	4
Длина	4963 мм
Высота	1379 мм
Колесная база	2900 мм
Колея передних колес	1710 мм
Колея задних колес	1694 мм
Дорожный просвет	128 мм
Диаметр разворота	11.2 м
Объем багажника	407 л
Снаряженная масса	2220 кг
Полная масса	2880 кг

Porsche 911 Carrera 4S — Porsche Россия

911 Carrera и Targa Модели

911 Carrera S Standard Exhaust System Normal Mode

911 Carrera и Targa Модели

911 Carrera S Standard Exhaust System Sport Mode

911 Carrera S Sport Exhaust System Normal Mode

911 Carrera и Targa Модели

911 Carrera S Sport Exhaust System Sport Mode

911 Carrera и Targa Модели

Эннеаграмма Тип 4: Индивидуалист

Четверки характеризуются своим чувством себя особенными и непохожими на других людей. Они часто бывают творческими и представляют собой уникальную, самобытную личность для окружающих их людей.

Четверки переживают глубокий конфликт в том, что они жаждут общаться с другими, но они чувствуют, что из-за своей необычности очень немногие люди могут по-настоящему видеть их такими, какие они есть.

Deepest Fear: Четверки боятся, что они ущербны и упускают какой-то элемент счастья, доступный другим людям.Чтобы справиться с этим страхом, они усиливают то, что отличает их от себя, ищут ту нишу, в которой они могут быть по-настоящему оценены.

Основные мотивы: Четверки мотивированы желанием выразить свою индивидуальность и быть уникальными. Они делают это посредством творческих усилий и чрезмерного отождествления с теми аспектами своей личности, которые они считают недостающими или несовершенными.

Ключевые черты личности из 4

Насколько редки эннеаграммы 4?

В исследовании Truity с участием более 54 000 респондентов было обнаружено, что четвертый тип составляют примерно 11% населения; 12% женщин и 10% мужчин.

Глубокая эннеаграмма типа 4

Индивидуалисты могут выделяться среди других своим уникальным выбором моды, нетрадиционным образом жизни, интересами или творческими работами. Необычные, но милые, индивидуалисты в глубине души стремятся обнаружить и понять, кто они на самом деле. Создание, а не потребление — ключ к их благополучию.

Четверки проводят много времени, размышляя о прошлом и используя переживания и чувства как трамплин для творческих размышлений и новых проектов.

В процессе непрерывного исследования внутреннего «я» (сознательной и бессознательной сторон) Индивидуалисты создают оригинальные работы, не тронутые ожиданиями других.

Индивидуалисты борются с привязанностью к тем частям себя, которые они считают несовершенными. Четверки склонны чрезмерно идентифицировать себя как людей, которые более ущербны, чем другие. Они недооценивают положительные аспекты своей личности и идеализируют положительные качества других людей.

В своих лучших проявлениях Четверки чрезвычайно творческие, сострадательные и самосознательные.В худшем случае они могут быть самопожертвованными и саморазрушительными.

Подобно двойкам и тройкам типов, четверки являются частью «сердечной» триады Эннеаграммы. Основная эмоция типов в этой триаде — это печаль. Четверки, Двойки и Тройки борются с чувством, что их нельзя любить такими, какие они есть.

Четверки, однако, относятся к типу тех, кто с большей вероятностью примет это горе, чем подавит или почувствует конфликт из-за него. Печаль может принимать форму идентичности для этого типа.

Четверки-индивидуалисты имеют глубокие и сложные отношения со своими эмоциями. Рост происходит, когда Четверки учатся выходить из головы и открываться для настоящей любви и принятия со стороны других людей.

Эннеаграмма 4 крыла

4w3: Эннеаграмма Тройки типа с четырьмя крыльями — это четверки, обладающие многими из тех же черт, что и тройки типа. 4w3 обычно более энергичны и целеустремленнее, чем другие четверки. Они стремятся повлиять на мир, сохраняя при этом глубокое чувство собственного достоинства.Они более общительны и сознательны, чем другие четверки. Карьеры, общие для этого типа, включают развлечения, тележурналистику, фотографию, инструктора по фитнесу и мотивационного оратора.

4w5: Тип 4w5 — это четверка, которая имеет много общих характеристик с типом 5. Этот тип будет казаться более замкнутым, интеллектуальным и интроспективным, чем другие Четверки. Люди 4w5 стремятся глубоко понять мир и стремятся повлиять на него. Они могут казаться замкнутыми и чрезмерно сосредоточенными на себе.Популярные профессии для людей 4w5 — это письмо, музыка, графический дизайн и литература.

Основные ценности Эннеаграммы 4s

Подлинность и самовыражение — это вершина существования человека.
Их конечная цель состоит в том, чтобы мир узнал и оценил их уникальную идентичность.
Они твердо убеждены в том, что их разительное отличие от других всегда должно быть постоянным.
Подчинение «тенденциям» будет считаться крайним актом предательства.

Как распознать эннеаграмму 4

Индивидуалисты необычны, обладают сильным чувством самоидентификации и гордятся своей уникальностью. Их часто можно найти в творчестве, например, в музыке, комедии или анимации.

Их конечная цель — точно представить миру свою истинную сущность, чтобы чувствовать себя настоящими, здоровыми и целостными. Стиль и образ жизни индивидуалиста часто имеет нотки открытости и предполагает, что этот человек исследует собственную психику через свою внешность.

Комиссионные магазины и блошиные рынки — особый выбор индивидуалистов. Когда дело доходит до самовыражения, индивидуалисты очень серьезно относятся к своей презентации. Они постоянно оценивают каждое решение и его соответствие личным ценностям.

Здоровая и нездоровая Эннеаграмма 4s

Когда они здоровы , Четверки создают заставляющие задуматься и новаторские произведения искусства, которые меняют взгляд на всеобщее благо. Они известны как синтезаторы идей, которые могут помочь другим переосмыслить, каким должно быть искусство.Основные сдвиги в стилях искусства и модных эпохах во многом связаны с нестандартным мышлением самореализовавшихся индивидуалистов, поскольку они обладают способностью преобразовывать прошлый опыт в новые произведения искусства. Настроенные на свой комплекс эмоций, индивидуалисты претерпевают процесс метаморфозы в коконе самоприятия, прежде чем полностью превратиться в бабочку с крыльями, чтобы взлететь.

Когда они в среднем составляют , Четверки выходят из стресса через творческий выход и могут связываться с сообществом единомышленников, чтобы получить вдохновение и поддержку на этом пути.Эмоционально напряженные и интроспективные, они ищут подлинности, иногда за счет терпения и чувств других. Поглощенные собой и художественно выразительные, индивидуалисты поддерживают свое личное настроение и доску вдохновения, чтобы соединить воедино различные аспекты себя и своей личности. На среднем уровне они могут стать сверхчувствительными к критике, но при этом стойкими к себе. Это приводит к тому, что они активно ищут похвалы и лести. Они могут быть сильно обижены, если другие попытаются скопировать их опыт или рассказать о них.

Когда они нездоровы , Четверки становятся излишне капризными, подавленными и хрупкими. У них может развиться крайняя склонность к размышлениям, что мешает их природной творческой энергии. В крайних случаях они могут потерять контроль над реальностью и прибегнуть к экстремальным сенсорным механизмам совладания, таким как алкоголь или галлюциногены. Поиск «недостающей части» ведет индивидуалистов по бесконечной спирали тупиков и окольных путей. Они могут упасть в ту же канаву и совершить те же ошибки, если откажутся признать свое саморазрушительное поведение и модели мышления.Они склонны к убеждению, что в них есть что-то «сломанное». На пике стресса индивидуалисты могут полностью удалить свое присутствие в сети и изолировать себя от мира.

Советы по выращиванию Enneatype 4s

Практикуйте позитивные утверждения. Четверки склонны к отрицательному разговору с самим собой. Сосредоточив свое внимание на позитивных мыслях, вы сможете развить более добрую и позитивную самооценку и образ мышления.
Посмотрите на себя с точки зрения другого человека. Имейте в виду, что ваши чувства, хотя и действительны, но субъективны. Эмоции — это не все, что вы есть, но часть того, кем вы являетесь. Постарайтесь взглянуть на себя более объективно, особенно на свои положительные качества и достижения.
Подумайте, чем вы похожи на окружающих. Четверки сосредотачивают свое внимание на том, чем они отличаются от других. Вместо этого ищите способы общаться с другими. Что у вас общего? Это поможет вам наладить более глубокие отношения.
Начни с малого. Четверкам может казаться, что им не хватает уверенности и дисциплины, чтобы добиться цели. Если то, чего вы хотите достичь, кажется непосильным, разбейте его на небольшие достижимые шаги.
Научитесь быть открытыми для конструктивной обратной связи — положительной и отрицательной. Четверкам необходимо выйти из головы и научиться принимать обратную связь с внешним миром. Поймите, что отрицательная обратная связь — это не нападение на вас как личность. А положительные отзывы — это не то, что нужно сбрасывать со счетов или обесценивать.Из конструктивной обратной связи можно извлечь важные уроки.

Знаменитая эннеаграмма типа 4s

Фрида Кало
Билли Эйлиш
Руми
Джеки Кеннеди Онассис
Джони Митчелл
Боб Дилан
принц
Рианна
Стиви Никс
Джонни Депп
Вайнона Райдер
Сильвия Плат
Принц Чарльз
Эми Уайнхаус
Курт Кобейн
«Энн Ширли» ( Энн из Зеленых крыш, )
«Рапунцель» ( Рапунцель )
«Луна Лавгуд» ( Гарри Поттер, )
«Эйприл Ладгейт» ( Parks and Rec )

Тип 4 в отношениях

Наш контент «Эннеаграмма« Отношения »был разработан совместно с брачным терапевтом, ставшим тренером по отношениям Кристой Хардин (Массачусетс) *.

Тип эннеаграммы Влюбленные четверки — настоящие романтики эннеаграммы! Своего рода Ромео и Джульетты Эннеаграммы, полные страсти и обожания, Четверки могут развивать по-настоящему глубокие узы и чувства вместе со своим партнером. Четверки знают, как сосредоточить внимание на своих чувствах, чувствах других людей, а также на межличностной связи и разобщенности между друзьями, партнерами и детьми.

Как супруги, поскольку они часто испытывают чувство неполноценности в отношении собственной ценности и завидуют супругу или партнеру, они могут фантазировать о более идеальной жизни или иметь низкую самооценку, поскольку они примиряются со всем, чем они не являются.

Четверки в отношениях ценят всевозможные осмысленные взаимодействия и не боятся конфликтов, пока они докопаются до сути вещей, и некоторое время отстраняются, когда они ошеломлены. Им нужно это время, потому что они обладают острой эстетической мудростью и движутся в мире медленнее, чем некоторые. Однако их пристальный взгляд позволяет им видеть ошибки, которые пропускают другие.

Четверки в отношениях также известны тем, что бывают немного взвинченными и замкнутыми — в один момент замкнутыми и замкнутыми, а в следующий — энергичными и активно любящими.

Зависть к Четверкам возникает из раннего чувства потери, которое приводит к восприятию, что есть что-то лучшее за пределами сексуального опыта Четверок. Считается, что этот недостающий компонент, который они могут искать, является ошибкой Четверки, результатом некоторого личного недостатка.

Если вы любите Four , помните, что, когда они не уверены в отношениях, они будут проверять вас, чтобы увидеть, любите ли вы их, и попытаются вызвать эмоциональную реакцию. Для вас полезно быть не только логичным и внимательным, но и проявлять некоторые эмоции, даже если они менее драматичны, чем ваш партнер, и вы в большинстве своем являетесь активным слушателем.Четверкам также нужно много времени, чтобы отстраниться, а также проводить время с вами, чтобы они могли лучше понять себя, а вы могли лучше понять их.

Также помните, что Четверки вызывают у вас эмоции не из-за жестокости, а потому, что они чувствуют себя одинокими и отвергнутыми. Не бросай их здесь. Вместо этого поощряйте их находить время как для исследования своей духовности (в том числе через религию или в поисках высшей силы), так и для заботы о своем физическом или психическом здоровье.Наконец, вы можете разрешить им иметь немного места, а также заверить их в своей любви. Щелкните здесь, чтобы найти руководства по созданию пар по эннеаграмме и брачному свечению, чтобы вы могли найти советы для четвертого типа с каждым из отдельных типов!

* Криста Хардин (Массачусетс) имеет почти двадцатилетний опыт консультирования и обучения супружеских пар. Криста ведет популярный подкаст «Эннеаграмма и брак». Криста использует эннеаграмму и другие замечательные инструменты для брака, чтобы дать парам более глубокое понимание того, как они соединяются друг с другом и ярко светятся вместе в этом мире.Чтобы узнать больше, подпишитесь на нее в Instagram @enneagramandmarriage или посетите ее сайт: www.EnneagramandMarriage.com

Тип четвертый — Институт эннеаграммы

Тип четвертый Обзор

Мы назвали этот тип Индивидуалист , потому что Четверки сохраняют свою идентичность, считая себя принципиально отличными от других. Четверки чувствуют, что они не похожи на других людей, и, следовательно, никто не может их понять или полюбить должным образом. Они часто считают себя уникально талантливыми, обладающими особыми, единственными в своем роде талантами, но также и уникально обездоленными или несовершенными.Четверки больше, чем любой другой тип, осознают свои личные различия и недостатки и сосредоточены на них.

Здоровые четверки честны с самими собой: они владеют всеми своими чувствами и могут смотреть на свои мотивы, противоречия и эмоциональные конфликты, не отрицая их и не приукрашивая их. Им может не обязательно нравиться то, что они обнаруживают, но они не пытаются рационализировать свои состояния и не пытаются скрыть их от себя или других. Они не боятся видеть себя «бородавками» и всем остальным.«Здоровые четверки» готовы раскрывать сугубо личные и потенциально постыдные вещи о себе, потому что они полны решимости понять правду своего опыта — чтобы они могли узнать, кто они есть, и примириться со своей эмоциональной историей. Эта способность также позволяет Четверкам терпеть страдания с тихой силой. Знакомство со своей более темной природой помогает им справляться с болезненными переживаниями, которые могут подавить другие типы.

Тем не менее, Четверки часто сообщают, что они чувствуют, что им что-то не хватает в себе, хотя им может быть трудно точно определить, что это за «что-то».Это сила воли? Социальная непринужденность? Самоуверенность? Эмоциональное спокойствие? — все это они видят в других, кажется, в изобилии. Учитывая время и достаточную перспективу, Четверки обычно осознают, что они не уверены в аспектах своего представления о себе — своей личности или самой структуре эго. Они чувствуют, что им не хватает четкой и стабильной идентичности, особенно социальной личности, с которой им комфортно.

Хотя это правда, что Четверки часто чувствуют себя отличными от других, на самом деле они не хотят быть в одиночестве.Они могут чувствовать себя неловко или застенчиво, но они очень хотят общаться с людьми, которые понимают их и их чувства. «Романтики» Эннеаграммы, они жаждут, чтобы кто-то вошел в их жизнь и оценил тайное «я», которое они в частном порядке взращивали и скрывали от мира. Если со временем такая проверка останется недосягаемой, Четверки начнут выстраивать свою идентичность около , насколько они не похожи на всех остальных . Поэтому сторонний наблюдатель утешает себя тем, что становится настойчивым индивидуалистом: все должно быть сделано самостоятельно, по-своему, на ее собственных условиях.Мантра Четверки превращается в «Я есть сам. Никто не понимает меня. Я другой и особенный », в то время как они втайне желают насладиться легкостью и уверенностью, которые, кажется, нравятся другим.

Четверки обычно имеют проблемы с отрицательной самооценкой и хронически низкой самооценкой. Они пытаются компенсировать это, культивируя Фантазийное Я — идеализированное представление о себе, которое строится в первую очередь в их воображении. Четверка, которую мы знаем, поделился с нами, что большую часть своего свободного времени он проводил, слушая классическую музыку, в то время как фантазировал о том, чтобы стать великим концертным пианистом — а ля Владимир Горовиц.К сожалению, его приверженность тренировкам далеко не соответствовала его фантазийному представлению о себе, и он часто смущался, когда люди просили его сыграть для них. Его настоящие способности, хотя и не были плохими, стали источником стыда.

В течение своей жизни Четверки могут примерить несколько разных идентичностей на размер, основываясь на стилях, предпочтениях или качествах, которые они находят привлекательными в других. Но под поверхностью они все еще не уверены в том, кто они на самом деле. Проблема в том, что они основывают свою идентичность во многом на своих чувствах.Когда Четверки смотрят внутрь, они видят калейдоскопический, постоянно меняющийся паттерн эмоциональных реакций. В самом деле, Четверки точно воспринимают истину о человеческой природе — что она динамична и постоянно меняется. Но поскольку они хотят создать стабильную, надежную идентичность из своих эмоций, они пытаются культивировать только одни чувства, отвергая другие. Некоторые чувства воспринимаются как «я», а другие — «не я». Пытаясь удержать определенные настроения и выражать другие, Четверки верят, что они верны себе.

Одна из самых больших проблем, с которыми сталкиваются Четверки, — это научиться отпускать чувства из прошлого; они склонны залечивать раны и цепляться за негативные чувства к тем, кто их причинил. В самом деле, Четверки могут настолько привязываться к тоске и разочарованиям, что не могут распознать многочисленные сокровища в своей жизни.

Ли — работающая мать, которая много лет борется с этими тяжелыми чувствами.

«Я падаю в обморок, когда я нахожусь в мире. У меня был след неудач в отношениях.Я ненавидел доброту сестры — и вообще добро ненавидел. Я прожил годы без радости в своей жизни, просто притворившись улыбкой, потому что настоящая улыбка ко мне не приходила. У меня была постоянная тоска по тому, чего я не мог иметь. Мои желания никогда не могут быть реализованы, потому что теперь я понимаю, что привязан к «желанию», а не к какому-либо конкретному конечному результату ».

Есть суфийская история, которая связана с этим о старой собаке, которая подверглась жестокому обращению и была на грани голодной смерти. Однажды собака нашла кость, отнесла ее в безопасное место и начала грызть.Собака была так голодна, что долго грызла кость и получала от нее все до последнего кусочка пищи. Спустя какое-то время добрый старик заметил собаку и ее жалкие останки и начал тихонько расставлять для нее еду. Но бедная гончая была так привязана к своей кости, что отказалась отпустить ее и вскоре умерла от голода.

Четверки находятся в таком же затруднительном положении. Пока они верят, что с ними что-то в корне не так, они не могут позволить себе испытать или насладиться своими многочисленными хорошими качествами.Признать их хорошие качества означало бы потерять чувство идентичности (как страдающую жертву) и остаться без относительно последовательной личной идентичности (их основной страх). Четверки растут, научившись видеть, что большая часть их истории не соответствует действительности — или, по крайней мере, она больше не соответствует действительности. Старые чувства начинают отпадать, как только они перестают рассказывать себе старую сказку: это не имеет отношения к тому, кто они сейчас.

(из Мудрость эннеаграммы , стр. 180-182)

Об исследованиях, резюме, рефератах и системах: эволюция «4S» услуг для поиска текущих лучших доказательств

Практические ресурсы для поддержки доказательств- основанные на медицинских решениях быстро развиваются.Новые и более качественные услуги создаются за счет объединенных усилий растущего числа клинически важных исследований, все более надежных услуг по синопсису и синопсису доказательств, а также более совершенных информационных технологий и систем. Потребность в этих ресурсах стимулируется требованиями более высокого качества по более низкой цене со стороны медицинских услуг, но влияние более качественных информационных ресурсов притупляется шумными притворщиками, обещающими «землю», но приносящими только грязь. Поставщики и потребители доказательной медицинской помощи могут помочь себе в получении лучших текущих данных, распознавая и используя наиболее «развитые» информационные услуги для тематических областей, вызывающих у них озабоченность.

На рис. 1⇓ изображена иерархическая структура «4S» с исходными S исследованиями в основе, S — обобщенными (систематическими обзорами) доказательств чуть выше базы, затем S — обзорами исследований и синтезов. и наиболее развитая доказательная информация « S ystems» вверху. Соискателям информации следует начать поиск доступных ресурсов самого высокого уровня по проблеме, вызвавшей их поиск.

Рисунок 1

«4S» уровни организации доказательств исследования.

Системы

Совершенная клиническая информационная система, основанная на фактических данных, будет объединять и кратко суммировать все релевантные и важные научные данные о клинической проблеме и автоматически связывать через электронную медицинскую карту обстоятельства конкретного пациента с соответствующей информацией. Затем пользователь будет обращаться к системе — фактически, система напомнит ему об этом — всякий раз, когда просматривается медицинская карта пациента. Информация, содержащаяся в системе, будет основана на явном процессе обзора для поиска и оценки доказательств и будет надежно обновляться при появлении новых важных научных доказательств, чтобы клиницист и пациент всегда могли воспользоваться лучшими текущими доказательствами.

Система не будет указывать лицу, принимающему решение, что делать — эти клинические суждения должны будут объединить данные системы с обстоятельствами и желаниями пациента. ¹ Скорее, система должна гарантировать, что все совокупные данные исследований, которые говорят о проблеме пациента, будут немедленно под рукой. Кроме того, краткий синопсис будет в момент первого взаимодействия с пользователем, чтобы максимизировать скорость использования, но этот синопсис будет в электронном виде связан с синтезом, а затем с оригинальными исследованиями, на которых он был основан, чтобы пользователь мог перейти к любому глубина была необходима для проверки точности, актуальности и деталей синопсиса.

Готовые системы не достигают такого уровня совершенства, но для частей таких систем существуют серийные модели. Системы электронных медицинских карт с компьютеризированными правилами поддержки принятия решений были показаны в рандомизированных испытаниях для улучшения процесса, а иногда и результата, ² лечения, но они охватывают ограниченный круг клинических проблем, не обязательно основаны на лучших современных доказательствах. и в основном «самодельные», поэтому их нелегко приобрести в большинстве учебных заведений.

Учитывая, что нам еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем лучшие современные доказательства будут интегрированы в электронные медицинские записи, теперь доступны некоторые отличные, но менее развитые системы. Например, некоторые электронные учебники содержат основанную на фактах информацию о конкретных клинических проблемах и регулярно обновляются. UpToDate (на компакт-диске и в Интернете: http://www.uptodate.com) по общей внутренней медицине является одним из ведущих примеров научно-обоснованного учебника в настоящее время, но в нем не четко указаны процессы, которые он использует для обеспечения того, чтобы все соответствующие доказательства проверяются, оцениваются и включаются, и они не включаются в электронные медицинские записи.

Clinical Evidence (http://www.evidence.org) — новый претендент. Он имеет четкий процесс обзора и объединяет данные о профилактике и лечении широкого и быстро расширяющегося круга клинических проблем во всех медицинских дисциплинах, включая несколько глав о психических расстройствах. Таким образом, он обеспечивает модель для подхода 4S к построению информационных систем, прочно основанных на фундаментальных исследованиях, обобщениях и обобщениях. Клинические доказательства также доступны на сайте Ovid (http: // www.ovid.com) как отдельное название книги, с интеграцией в службу Ovid’s Evidence-Based Medicine Reviews (EBMR), обещанную в 2001 году.

Хотя ни одна из этих систем не интегрирована с электронными медицинскими записями, они могут работать на тех же компьютерах, что и ведите электронные медицинские записи, чтобы их не искать. К сожалению, для того, чтобы связать правильную информацию с проблемами конкретного пациента, клиницисты должны понимать принципы оказания помощи, основанной на фактических данных, и прилагать определенные усилия и навыки в использовании ресурсов.К счастью, эти новые информационные системы значительно уменьшают это бремя.

Сводки

Если для клинической проблемы не существует научно обоснованной информационной системы, то лучшим источником являются краткие обзоры или отдельные исследования. У какого занятого практикующего специалиста есть время использовать ресурсы, основанные на фактах, если доказательства представлены в их первоначальной форме или даже в виде подробных систематических обзоров? Хотя эти подробные статьи и обзоры являются важными строительными блоками, они часто неудобоваримы, если использовать их целиком на ходу.Совершенный синопсис предоставит достаточно информации для обоснования клинического действия, избавляя от необходимости читать всю статью или обзор. Самая удобоваримая попытка сделать это — это декларативные заголовки «в одну строчку» для рефератов, которые появляются в Evidence-Based Mental Health (EBMH), , например, «Воздействие в виртуальной реальности было столь же эффективным, как и стандартное воздействие для уменьшения страха. полета »в этом выпуске EBMH . Более подробное резюме одной из родственных публикаций EBMH , включая декларативное название и основные детали, на которых оно основано, представлено в таблице⇓.В некоторых обстоятельствах любой из них может предоставить достаточно информации, чтобы позволить лицу, принимающему решение, продолжить, при условии, что он знаком с характером вмешательства и его альтернативами. Если нет, синопсис должен быть подкреплен более подробной информацией, находящейся под рукой. Полный реферат по этому вопросу находится в Evidence-Based Medicine и Best Evidence , с рефератом и комментарием на 1 полной печатной странице. Синопсис в таблице⇓ может быть легко адаптирован к беспроводным карманным интернет-устройствам.

Прототип синопсиса фактических данных для портативных компьютеров * На основании: Обзор: клозапин уменьшает рецидивы и симптомы по сравнению с типичными нейролептическими препаратами при шизофрении. Доказательная медицина 1997 ноябрь-декабрь; 2: 182. Реферат: Essali MA, Rezk E, Wahlbeck K, et al. Клозапин v типичное нейролептическое средство от шизофрении. Кокрановская база данных Syst Rev 1997; (2): последняя версия 4 марта 1997 г.

Синтезы

Если требуется более подробная информация или синопсис отсутствует, доступны базы данных систематических обзоров («синтезов»), в частности, Кокрановская библиотека , которая доступна на компакт-диске, в Интернете (http: // www.updateusa.com/clibip/clib.htm), а также в Aries Knowledge Finder (KF) (http://www.kfinder.com) и в сервисе EBMR Овидия. Эти резюме основаны на тщательном поиске доказательств, подробном научном обзоре исследований, обнаруженных в ходе поиска, и систематическом сборе доказательств, чтобы предоставить настолько четкий сигнал о последствиях медицинского вмешательства, насколько это позволяют доказательства. К сожалению, эти обзоры пока не касаются других клинических тем, кроме профилактических или терапевтических вмешательств.

Благодаря успеху Кокрановского сотрудничества количество систематических обзоров в медицинской литературе за последние несколько лет значительно выросло; Если в Кокрановской библиотеке нет обзора по интересующей вас теме, стоит поискать его в Medline. Более того, Ovid EBMR и Aries KF предоставляют универсальные возможности как для Кокрановских, так и для не-Кокрановских систематических обзоров. Для примера «клозапина и шизофрении» поиск в базах данных Ovid Best Evidence , Cochrane, DARE и Medline дает 736 пунктов.Ограничение этого поиска «Обзорами EBM» (флажок под окном поиска в Ovid) сокращает его до 19 пунктов, все, кроме 2, являются отдельными рандомизированными контролируемыми испытаниями, которые связаны с Кокрановскими обзорами, в которых они суммированы. Кокрановские обзоры теперь также индексируются в Medline: «Клозапин и Кокрановский обзор» в PubMed извлекают 6 Кокрановских обзоров, в которых рассматривается клозапин.

Исследования

Если все остальные Ss терпят неудачу (т. Е. Нет системы, резюме или синтезов), самое время искать оригинальные исследования.В Интернете их можно получить разными способами. Особенно, если вы не знаете, какая база данных лучше всего подходит для вашего вопроса, поисковые системы, настроенные для содержания здравоохранения, могут обеспечить доступ к ряду веб-служб. По крайней мере, одна из этих поисковых систем внимательно относится к вопросам качества доказательств, а именно SUMSearch (http://sumsearch.uthscsa.edu). Тем не менее, пользователь должен оценить элементы, идентифицированные таким поиском, чтобы определить, какие из них подпадают под схему «оценки качества», представленную здесь — многие этого не сделают, особенно когда удобство доступа предпочтительнее качества.Существует также как минимум 2 уровня баз данных, основанных на фактах, для прямого поиска, специализированного и общего. Если тема относится к внутренним болезням и первичной медико-санитарной помощи, то Best Evidence предоставляет специализированную, основанную на фактах услугу, поскольку статьи, отобранные в этой базе данных, были оценены на предмет научной ценности и клинической значимости. Если поиск направлен на лечение, то Кокрановская библиотека включает Кокрановский регистр контролируемых испытаний. SilverPlatter и другие компании, выпускающие библиографические базы данных, имеют специализированные версии Medline.Сама Medline находится в свободном доступе (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/), а экран клинических запросов предоставляет подробные стратегии поиска, которые позволяют найти клинический контент для диагностики, прогноза, лечения и этиологии.

Если ни одна из этих услуг не дает удовлетворительных результатов, пора перейти на главный экран поиска в PubMed Medline и попробовать там. Если вам все еще не повезло, и речь идет, скажем, о новом лечении (о котором ваши пациенты спрашивали, но вы еще не знаете), попробуйте Google (http: // www.google.com). Это невероятно быстро и может привести вас к монографии продукта за несколько миллисекунд. По крайней мере, вы найдете то, что производитель лекарственного средства заявляет о его возможностях, а также подробную информацию о побочных эффектах, противопоказаниях и назначениях. Домашняя страница Google позволяет вам добавить окно поиска Google на главную страницу вашего веб-браузера. Если вы не очень медленный машинист, это самый быстрый способ получить доступ практически к любой службе в Интернете, включая все перечисленные в этой статье службы, доступные в Интернете.

Стоит подчеркнуть, что почти все только что рассмотренные ресурсы доступны в Интернете. «Добавленная стоимость» доступа к этим услугам в Интернете значительна, включая ссылки на полнотекстовые журнальные статьи, информацию для пациентов и дополнительные тексты.

Не пора ли изменить способ поиска лучших доказательств?

Сравните подход «4S» с тем, как вы обычно ищите информацию, основанную на фактах. Пришло время пересмотреть свою тактику? Если, например, вас удивит, что Medline находится так низко в списке ресурсов 4S для поиска лучших текущих доказательств, то это сообщение послужит определенной цели: ресурсы для поиска доказательств эволюционировали за последние несколько лет, и поиск может быть гораздо быстрее и удобнее отвечать на клинические вопросы, если характеристики вашего квеста совпадают с характеристиками одной из усовершенствованных служб.Это никоим образом не является ударом по Medline, который продолжает служить основным путем доступа к исследованиям и обзорам, которые составляют основу для всех других более специализированных баз данных, рассмотренных выше. Знакомство с этими новыми ресурсами и их использование всякий раз, когда возникает правильный клинический вопрос, приносит большие выгоды.

Ссылки

↵
Haynes RB, Sackett DL, Gray JRM, et al . Перенос данных исследований в практику: 1.Роль данных клинических исследований в принятии клинических решений [редакционная статья]. ACP J Club 1996; 125: A14–6; Доказательная медицина 1996; 1 : 196–8.
↵
Hunt DL, Haynes RB, Hanna SE, и др. . Влияние компьютерных систем поддержки принятия клинических решений на работу врача и результаты лечения пациентов: систематический обзор. JAMA 1998; 280: 1339–46.

Характеристики успешного лидерства (4S) — Dream4

Быть лидером — это гораздо больше, чем просто иметь определенный титул.Это требует понимания и приверженности видению, которое влияет на жизни очень многих людей. Кроме того, необходимы характеристики, которые укрепляют лидеров как влиятельных людей.

Итак, если дело не только в титулах, что делает успешное лидерство?

Давайте сосредоточимся на четырех характеристиках, определяющих успех лидера.

«Вы не можете поступить правильно в данный момент, если вы эгоистичны» ~ Аллен Риттер

Смирение — ключ к успеху; он должен быть подлинным.Это самая сильная черта характера, которую может развить лидер, но для этого нужно много работать. Это неестественно. Мы должны научиться по-настоящему замечать тех, кого мы возглавляем, а также их мир, если мы хотим быть успешными и эффективными лидерами. Бескорыстное лидерство требует практики, но это основа для того, чтобы стать влиятельным человеком.

«Первая обязанность лидера — определять реальность. Последнее — сказать спасибо. Между тем лидер — слуга ». ~ Макс Де При

Мотивация служением.Если мы не верим, что каждый человек — это тот, в кого мы хотим инвестировать, нам никогда не следует нанимать его. Мы должны взять на себя ответственность вдохновлять и развивать их. Мы должны сообщить, что верим в них до такой степени, что они стоят нашего внимания и энергии. Служить — значит признавать ценность другого и действовать в соответствии с этим наиболее эффективными способами.

«Тот, кто мало делает, должен мало жертвовать; тот, кто хочет многого, должен многим пожертвовать; Тот, кто хочет достичь высоких результатов, должен принести большие жертвы.

Наставник с самопожертвованием. Как лидер, мы в конечном итоге должны вкладывать свое время, как в запланированные, так и в неожиданные моменты, в жизнь тех, кого мы ведем. Рост требует, чтобы мы умножались, жертвенно наставляя нескольких людей думать так же, как мы. Нет большего профессионального удовлетворения, чем вдохнуть в кого-то еще, кто может идти за вами, чтобы вести и эффективно развивать других.

«Основой сбалансированного успеха являются честность, характер, порядочность, вера, любовь и преданность.»- Зиг Зиглар

Влияние ростом. Мы известны как высокий лидер. Какая у вас репутация лидера? Когда мы самоотверженно руководствуемся служением и жертвоприношениями, мы достигаем такого уровня лидерства и влияния, который заставляет людей доверять нам и поддерживать нас. Мы намеренно подаем пример, который не только поднимает нас выше, но и устанавливает огромные стандарты для подражания другим.

Быть лидером — это сильная позиция, и она требует от нас осознания того, что мы делаем, а также того, что мы говорим, потому что то, что мы говорим, всегда говорит громче, чем наши слова.Принятие 4S позволяет нам изменить пример, который лидеры подают своими действиями.

Чего вы ждете? Если вы хотите узнать больше о том, как успешное руководство может изменить ваше рабочее место, свяжитесь с нами!

Встречали ли вы в личной или профессиональной жизни лидеров, которые моделировали 4S? Мы хотели бы услышать о том, как эти лидеры повлияли на вас в вашем путешествии! Не стесняйтесь делиться в комментариях ниже или на нашей странице в Facebook.

Характеристики связывания 4S PAH-связывающего белка и Ah-рецептора крыс и мышей

Цитохром P-450IA1 (Cyto-P450IA1) является изоферментом, наиболее тесно связанным с арилгидроксилазой (AHH).По крайней мере, два различных связывающих белка с высоким сродством могут регулировать его экспрессию: белок 4S, который в первую очередь связывает полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), и рецептор 8S Ah, который связывает 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (TCDD). и как сородичи. Настоящее исследование было проведено для изучения характеристик связывания лиганда 4S и 8S связывающих белков до и после отделения от цитозоля печени в присутствии и в отсутствие молибдата натрия. Цитозоль печени и обогащенные рецептором 4S и 8S фракции из печени самцов крыс Sprague-Dawley (AHH-чувствительные) и C57BL / 6N (AHH-чувствительные) и DBA / 2N и AKR / N мышей (AHH-невосприимчивые) служили в качестве источники этих белков.Исследования конкурентного связывания проводили с использованием 10 нМ [3H] бензо [a] пирена (BaP) или [3H] -TCDD в присутствии и в отсутствие 200-кратного избытка BaP, 3-метилхолантрена (3-MC) и тетрахлордибензофурана. (TCDBF). Специфическую активность связывания ПАУ анализировали с использованием анализа градиента плотности сахарозы или анализа гидроксилапатита. Наши результаты показывают, что до и после разделения цитозоля печени на фракции 4S и 8S характеристики связывания лиганда для белка 4S были относительно неизменными по сравнению с таковыми для рецептора Ah, особенно в присутствии молибдата.Белок 4S имел высокое сродство к BaP и 3-MC, но очень низкое сродство к TCDBF; белок 8S имел высокое сродство к TCDBF, меньшее сродство к 3-MC и низкое сродство к BaP. В присутствии молибдата натрия фракции рецептора Ah были значительно стабилизированы, тогда как белок 4S не был затронут. После отделения фракции рецептора Ah от цитозоля печени в присутствии молибдата 3-MC последовательно связывается в большей степени. Эти результаты подтверждают существование двух различных ПАУ-связывающих белков.

границ | Клиническое применение ингибиторов ДПП-4

Введение

Регуляция секреции инсулина важна для поддержания эугликемии. При диабете 2 типа ухудшение секреции инсулина и развитие периферической инсулинорезистентности приводят к развитию гипергликемии. Инсулин физиологически постоянно секретируется в небольшой степени во время голодания, чтобы увеличить поглощение глюкозы периферическими тканями.После еды секреция инсулина быстро и значительно стимулируется, чтобы поддерживать концентрацию глюкозы в плазме в узком физиологическом диапазоне (1). Постпрандиальной стимуляции глюкозы способствует не только постпрандиальное повышение концентрации глюкозы, но также желудочно-кишечные гормоны глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и желудочно-ингибирующий полипептид (GIP). Эти два гормона стимулируют секрецию инсулина в условиях гипергликемии и составляют ~ 70% постпрандиальной секреции инсулина.Их называют инкретиновыми гормонами, чтобы подчеркнуть их важное физиологическое действие в стимулировании постпрандиальной секреции инсулина (2–4). Так называемый инкретиновый эффект описывает феномен, при котором глюкоза, принимаемая перорально, вызывает гораздо более высокий инсулиновый ответ, чем глюкоза, вводимая внутривенно. При диабете 2 типа эффект инкретина снижается, и параллельно ухудшается постпрандиальная секреция инсулина (2, 5). Фармакологическое повышение уровня GLP-1 способно восстановить секрецию инсулина при диабете 2 типа (6).Поскольку GLP-1-зависимая стимуляция секреции инсулина присутствует только в условиях гипергликемии, существует очень низкий внутренний риск гипогликемии. GLP-1 оказывает еще один положительный эффект при диабете 2 типа, который способствует поддержанию эугликемии: при диабете 2 типа чрезмерно стимулируется секреция глюкагона, а глюкагон стимулирует выработку глюкозы в печени. GLP-1 подавляет секрецию глюкагона в условиях гипергликемии и тем самым улучшает гликемию. GLP-1 — это пептидный гормон с коротким периодом полураспада в плазме, составляющим несколько минут (4, 7).Короткий биологический период полужизни обусловлен быстрой ферментативной деградацией GLP-1 (а также GIP) ферментом дипептидилпептидазой IV (DPP-4) (8). ДПП-4 может подавляться перорально активными небольшими молекулами, ингибиторами ДПП-4. Введение ингибиторов ДПП-4 приводит к увеличению концентрации эндогенного ГПП-1 в 2-3 раза (9). GLP-1 представляет собой субстрат с высоким сродством к DPP-4 («прямая мишень»). Помимо GLP-1, DPP-4 также имеет другие субстраты, и их повышение за счет ингибирования DPP-4 также может способствовать нормализации гликемии при диабете 2 типа («непрямая мишень» или «нецелевое действие») (10).На рисунке 1 показана физиология инкретиновых гормонов после еды и механизм действия ингибиторов DPP-4 (7).

Рисунок 1 . Физиология постпрандиальной регуляции гомеостаза глюкозы инкретиновой системой и действие ингибиторов ДПП-4. Изменено по (11).

Ингибиторы DPP-4 становятся все более прочно закрепившимся классом пероральных противодиабетических средств для лечения диабета 2 типа. Ситаглиптин был первым агентом, представленным (в 2006 году), вскоре после этого появились другие вещества.Наиболее широко используются ситаглиптин, линаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и аллоглиптин. Анаглиптин, гемиглиптин и тенелиглиптин используются в странах Азии. Ингибиторы DPP-4 включены в алгоритмы лечения диабета 2 типа во многих национальных и международных руководствах (12).

Различные ингибиторы DPP-4 не образуют однородный класс молекул, и они демонстрируют различные взаимодействия с активным центром молекулы фермента. Были охарактеризованы способы связывания наиболее широко используемых в клинической практике ингибиторов ДПП-4, и на основании этих результатов были предложены три различных класса ингибиторов ДПП-4: Класс 1 включает саксаглиптин и вилдаглиптин, взаимодействующие с субсайтами S1 и S2. активного центра и ковалентно связывается с Ser630 молекулы DPP-4.Алоглиптин и линаглиптин также связываются с S1 и S2, но также взаимодействуют с S1 ‘и / или S2’ и относятся к классу 2. Ситаглиптин, анаглиптин, гемиглиптин и тенелиглиптин образуют класс 3 ингибиторов DPP-4 (см. Рисунок 2) (13 , 14). Упомянутые ингибиторы ДПП-4 активны при пероральном приеме, быстро всасываются и подходят для приема один или два раза в день, что приводит к ингибированию ДПП-4 на 70–90% в течение 24 часов. За исключением линаглиптина, они выводятся почками после небольшого метаболизма. Саксаглиптин метаболизируется с образованием активного метаболита.Линаглиптин выводится через желчные пути (10, 13, 15, 16).

Рисунок 2 . Классы ингибиторов ДПП-4 с различными обычно используемыми ингибиторами ДПП-4 (левая сторона) и домены связывания различных классов с конкретными участками молекулы ДПП-4 (правая сторона) согласно Tomovic et al. (13) и Nabeno et al. (14).

Клинически наиболее значимым и важным действием ингибиторов DPP-4 является эндогенное повышение концентрации инкретинового гормона GLP-1, которое последовательно приводит к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и ингибированию секреции глюкагона (10).Инсулинотропный эффект ингибиторов DPP-4 объясняет тот феномен, что этот класс все больше заменяет использование сульфонилмочевины в качестве высвобождающих инсулин агентов; особенно потому, что риск внутренней гипогликемии ингибиторов DPP-4 очень низок. Кроме того, ингибиторы ДПП-4 нейтральны к массе тела, тогда как терапия сульфонилмочевиной связана с увеличением массы тела (17, 18). Утвержденные ингибиторы ДПП-4 демонстрируют высокую специфичность по отношению к ДПП-4 и не ингибируют другие пептидазы. Все ингибиторы ДПП-4 можно назначать в стандартной дозе без необходимости титрования доз (10).GLP-1 имеет самую высокую субстратную специфичность для DPP-4, но DPP-4 имеет дополнительные субстраты, и ингибирование, следовательно, увеличивает биологический период полужизни инкретинового гормона GIP, натрийуретического пептида мозга и многих других (10, 19).

В этой статье дается обзор характеристик различных ингибиторов ДПП-4, применяемых в клинической практике, и подчеркивается положение этого класса лекарств в руководствах по лечению диабета 2 типа.

Ингибиторы ДПП-4 и их клинические характеристики

Доступные ингибиторы ДПП-4 демонстрируют высокую эффективность в ингибировании ДПП-4, а в клинических условиях ДПП-4 ингибируется более чем на 80–90%.Это ингибирование последовательно приводит к повышению концентрации GLP-1 в плазме после приема пищи в 2-3 раза и опосредует глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона (10, 19). Помимо этого «эндокринного» действия, местное ингибирующее действие ингибиторов DPP-4 на деградацию GLP-1 в слизистой оболочке кишечника может способствовать благоприятной метаболической регуляции за счет стимуляции вегетативной афферентной нервной системы (10, 19). Биодоступность ингибиторов ДПП-4 очень хорошая, а фармакодинамические, а также фармакокинетические характеристики приводят к вышеупомянутому клинически достаточному ингибированию ДПП-4 при дозировке один раз в день (только вилдаглиптин следует вводить дважды в день) (18 , 19).Омариглиптин — это ингибитор ДПП-4 длительного действия для приема один раз в неделю, который в настоящее время одобрен в Японии, но не одобрен в странах Европы или Америки (20). В программах клинической разработки, а затем и при широком использовании после утверждения, не наблюдалось лекарственного взаимодействия ингибиторов DPP-4 с другими противодиабетическими препаратами или с распространенными лекарствами, такими как гипотензивные, гиполипидемические средства, диуретики или антикоагулянты (12, 19, 21, 22). Ингибиторы ДПП-4 способны снижать процентное содержание HbA1c примерно на 0.5–1 шт. Снижение HbA1c, как и при применении других антигипергликемических средств, во многом зависит от изучаемой популяции пациентов, исходной гликемической ситуации в начале наблюдения и сопутствующей терапии, включая изменение образа жизни (12, 19, 21, 22). В программах клинической разработки фазы III ингибиторов DPP-4 была продемонстрирована не меньшая эффективность этих веществ через 1 и 2 года по сравнению с препаратами сульфонилмочевины в отношении гликемических параметров HbA1c, а также концентраций глюкозы в плазме натощак и после приема пищи.Аналогичная эффективность ингибиторов ДПП-4 по сравнению с метформином или пиоглитазоном была также показана у ранее не принимавших лекарственные препараты пациентов, которые не достигли гликемических целей с помощью немедикаментозных вмешательств. Ингибиторы ДПП-4 нейтральны к массе тела и обычно хорошо переносятся без побочных эффектов (см. Также соответствующий раздел ниже) (12, 19, 21, 22). В таблице 1 представлена сводка клинических исследований фазы III продолжительностью не менее 52 недель по эффективности ингибиторов DPP-4 по сравнению с сульфонилмочевиной в качестве дополнительной терапии к метформину, соответственно, у пациентов, не достигающих своих гликемических целей с помощью монотерапии метформином.

Таблица 1 . Эффективность ингибиторов ДПП-4 в программах клинической фазы III продолжительностью не менее 52 недель в качестве дополнения к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной.

Наиболее важным и наиболее часто используемым показанием к применению ингибиторов ДПП-4 является их дополнительное применение у пациентов, которые не получают достаточного контроля при монотерапии метформином (12, 17–19, 21, 22). В этих условиях и по этому показанию значительно больший процент пациентов достигает целевого уровня гликемии HbA1c <7.0% без гипогликемии и без увеличения массы тела по сравнению с лечением комбинацией метформин + сульфонилмочевина, а гликемическая эффективность ингибиторов DPP-4 не уступает сульфонилмочевине (18, 19, 21, 24–30). Доступно несколько комбинаций фиксированных доз ингибиторов DPP-4 с метформином, которые могут безопасно применяться у пациентов, получающих эту комбинацию лечения, особенно когда важно снижение суточной дозы таблеток. С другой стороны, ингибиторы DPP-4 также можно комбинировать с пероральной терапией с ингибитором SGLT-2 (в двойной комбинации, когда метформин противопоказан или не переносится, или в тройной терапии метформином).Что касается комбинации с инъекционным противодиабетическим лечением, ингибиторы DPP-4 могут использоваться вместе с инсулином. Они показали дальнейшее снижение процентного содержания HbA1c с 0,5 до 0,7 в этой комбинации, а в некоторых исследованиях наблюдалась более низкая частота гипогликемических событий (12, 18, 21, 31).

Ингибиторы

DPP-4 могут назначаться пациентам с нарушением функции почек благодаря хорошей безопасности и переносимости. За исключением линаглиптина, который выводится желчными путями, все другие ингибиторы ДПП-4 выводятся с мочой (22, 29, 32, 33).Для различных ингибиторов DPP-4 необходимо корректировать дозу с элиминацией почками в зависимости от применяемого соединения и тяжести почечной недостаточности (21, 22, 29, 32).

Ингибиторы

DPP-4 противопоказаны при сахарном диабете 1 типа, а также при беременности и кормлении грудью.

Экстрагликемические эффекты на липиды

Monami et al. выполнили метанализ, сравнивая экстрагликемические эффекты различных антигипергликемических средств на липидный профиль при диабете 2 типа (34).В этом анализе ингибиторы ДПП-4 снижали общий холестерин и триглицериды (34). По сравнению с другими антигипергликемическими средствами, ингибиторы DPP-4 снижали общий холестерин немного больше, чем другие агенты (общий холестерин -0,18 [-0,29; -0,06] ммоль / л / -7,0 [-11,2; -2,50] мг / дл; p = 0,002) (35). Клиническое значение этого небольшого различия спорно, но эффект упоминается здесь как возможный «нецелевой» эффект ингибиторов DPP-4.

В небольших исследованиях острого метаболизма с ингибиторами DPP-4 наблюдалось снижение постпрандиального подъема триглицеридов и аполипопротеина-B 48.Этот эффект можно объяснить зависимым от ингибитора DPP-4 снижением продукции кишечных липопротеинов и последовательным снижением циркулирующих хиломикронов (36, 37).

Побочные эффекты ингибиторов ДПП-4

Ингибиторы

DPP-4 показали хорошие профили безопасности и переносимости в программах клинических исследований фазы III, и наиболее частыми наблюдаемыми нежелательными явлениями были ринофарингит и поражения кожи. В большинстве исследований побочные эффекты не приводили к прекращению лечения (12, 19, 21, 22, 24–33).Профиль эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4 показывает благоприятный профиль ингибиторов ДПП-4, особенно для пациентов с почечной недостаточностью, а также пожилых людей с диабетом 2 типа. При клиническом применении под контролем постмаркетингового наблюдения и в долгосрочных исследованиях сердечно-сосудистой безопасности серьезных дисбалансов сигналов безопасности не наблюдалось (12, 19, 21, 22, 24–33).

Интенсивное обсуждение безопасности поджелудочной железы препаратов на основе инкретина, инициированное публикациями одной группы, привело к тщательной оценке доклинических и клинических данных Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). ) (38–45).Эта обширная оценка не обнаружила причинно-следственной связи между терапией на основе инкретина и безопасностью поджелудочной железы. Пациенты с диабетом 2 типа имеют примерно двукратный риск развития острого панкреатита, и ко всем ингибиторам DPP-4 добавлена этикетка, указывающая на риск острого панкреатита. Несколько ретроспективных исследований и метаанализов связи терапии ингибитором DPP-4 и панкреатита в целом показали низкий риск острого панкреатита (46, 47). Кроме того, крупные исследования безопасности сердечно-сосудистой системы не показали значимого соответствующего сигнала.Недавний анализ подсчитал, что при терапии ингибитором DPP-4 необходимо 1066 причинить вред (12, 47–49). Недавний обзор потенциальной связи между использованием ингибитора DPP-4 и раком не выявил повышенного риска рака, включая рак поджелудочной железы (12, 50).

Что касается поражений кожи, то буллезный пемфигоид, редкое аутоиммунное заболевание кожи, был обнаружен в ретроспективном анализе более 9000 пациентов, пролеченных в Японии в течение 2009–2017 годов, с использованием ингибиторов DPP-4.Распространенность буллезного пемфигоида в целом составила 0,0859% с тенденцией к более высокому риску, связанному с применением вилдаглиптина, по сравнению с другими ингибиторами ДПП-4 (51). EMA и FDA установили соответствующий ярлык (52, 53). Данные крупных исследований безопасности сердечно-сосудистой системы с ингибиторами ДПП-4 (см. Раздел ниже) не показали соответствующего сигнала. Здесь уровень заболеваемости в исследованиях был очень низким, и данные исследований показали разные результаты, так что необходимы дальнейшие исследования на основе этого наблюдения.Патофизиологически поражения кожи можно объяснить только «непрямым целевым» действием ингибиторов ДПП-4.

Однако в целом класс ингибиторов ДПП-4 продемонстрировал хороший спектр безопасности и переносимости, что оправдывает широкое использование этого класса.

Исследования сердечно-сосудистой безопасности с ингибиторами DPP-4

«Клиническое руководство для фармацевтической промышленности — сахарный диабет — оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний в новых противодиабетических методах лечения диабета 2 типа», созданное FDA в 2008 году как следствие неблагоприятных сигналов о безопасности розиглитазона, установило требование для новых лекарств от диабета для доказать сердечно-сосудистую безопасность этих веществ по сравнению со стандартной терапией при гликемическом равновесии.Дизайн этих исследований в первую очередь направлен на демонстрацию не меньшей эффективности (безопасности) нового вещества по сравнению с контрольной группой со стандартом лечения, за исключением нового лекарственного средства. Чтобы исключить прямое влияние глюкозы на частоту макро- и микрососудистых событий, параметры глюкозы сохраняются как можно ближе друг к другу (54–56). Большинство этих исследований имеют комбинированную предопределенную конечную точку классического MACE-3 (основной неблагоприятной сердечно-сосудистой конечной точки), состоящую из смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.Исследования основаны на событиях и доказывают отсутствие неполноценности. Если в конце исследования достигается не меньшая эффективность, может быть проведено статистическое тестирование на превосходство (сердечно-сосудистая польза от тестируемого нового вещества). Дизайн без неполноценности требует меньшей выборки участников исследования и более короткого периода наблюдения. В большинстве исследований выбирают исследуемую популяцию с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием, чтобы нацелить на более высокую частоту событий при более короткой продолжительности исследования (54–61).

На данный момент завершены и опубликованы четыре исследования безопасности сердечно-сосудистой системы: исследование EXAMINE (Оценка сердечно-сосудистых исходов с применением алоглиптина по сравнению со стандартом лечения) для алоглиптина (58, 62), исследование Savor-TIMI-53 (оценка саксаглиптином Сосудистые исходы, зарегистрированные у пациентов с сахарным диабетом — тромболизис при инфаркте миокарда 53) для саксаглиптина (60, 63), исследование TECOS (Пробная оценка сердечно-сосудистых исходов с помощью ситаглиптина) для ситаглиптина (59, 64) и исследование CARMELINA. Результат с линаглиптином) для линаглиптина (61, 65).Все эти исследования доказали сердечно-сосудистую безопасность соответствующих ингибиторов DPP-4. Сравнивая влияние на первичную конечную точку, исследования показали очень однородный результат. Что касается госпитализации вторичной конечной точки из-за сердечной недостаточности, результаты исследований неоднородны. Терапия саксаглиптином была связана со значительным увеличением частоты госпитализаций из-за сердечной недостаточности по сравнению со стандартной терапией (3,5% против 2,8%; ОР 1,27, 95% ДИ 1,07–1,51) (63). Этот дисбаланс не повлиял на первичную конечную точку, и частота встречаемости была выше у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе и не зависела от функции почек на исходном уровне исследования (57, 66, 67).Аналогичный, но не значимый сигнал наблюдался для алоглиптина (3,9 против 3,3%; HR 1,19, 95% CI 0,9–1,58), но не для других ингибиторов DPP-4, как в исследовании TECOS для ситаглиптина (HR 1,00, 95 % ДИ 0,83–1,20) или исследование CARMELINA для линаглиптина (ОР 0,90, 95% ДИ 0,74–1,08) (57, 62, 64, 65, 68). Состояние сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов различалось в исследованиях и могло повлиять на исход сердечной недостаточности (57). Как следствие, следует избегать лечения саксаглитпином у пациентов с сердечной недостаточностью.В таблице 2 представлен обзор данных по безопасности сердечно-сосудистой системы ингибиторов ДПП-4 алоглиптина, линаглиптина, саксаглиптина и ситаглиптина. Исследование безопасности сердечно-сосудистой системы CAROLINA (CAROLINA) с линаглиптином, сравнивающее лечение линаглиптином в сочетании с метформином непосредственно с терапией глимепиридом сульфонилмочевины, принесет результаты позже в 2019 году и может дать дополнительные сведения о ассоциация и механизмы, связывающие гипогликемию с сердечно-сосудистыми событиями (24, 69).Таким образом, ингибиторы DPP-4 продемонстрировали безопасность сердечно-сосудистой системы в нескольких исследованиях. Эти результаты являются основанием для позиционирования ингибиторов DPP-4 в качестве терапии второй линии для лечения диабета 2 типа, особенно когда следует строго избегать гипогликемии (см. Раздел ниже).

Таблица 2 . Исследования сердечно-сосудистых исходов с ингибиторами DPP-4; исходные характеристики пациентов; и первичная конечная точка MACE.

Позиционирование ингибиторов ДПП-4 в алгоритме лечения диабета 2 типа

В 2018 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) опубликовали новое заявление о совместной позиции по лечению диабета 2 типа (70, 71).ADA приняла эти рекомендации в своих ежегодных рекомендациях «Стандарты медицинской помощи при диабете» в 2019 году (72). Алгоритм лечения рекомендует ориентированный на пациента и индивидуальный подход к лечению с целью предотвращения осложнений, связанных с диабетом, и оптимизации качества жизни пациентов с диабетом 2 типа. Как и в предыдущих рекомендациях ADA и EASD (73, 74), вмешательство в образ жизни (с обучением и мотивацией пациентов, повышением физической активности и здоровым питанием) все еще находится в начале и в центре терапии, за которой следует фармакологическая терапия. с метформином (70–74).

Если терапевтические цели не достигаются с помощью этих мер, определенные характеристики пациента определяют дальнейшие рекомендуемые варианты лечения. Пациенты с установленным сердечно-сосудистым заболеванием должны получить усиление фармакологического лечения с помощью агента, который продемонстрировал пользу в исследованиях сердечно-сосудистой безопасности: у пациентов с ранее существовавшим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD) агонист рецептора GLP-1 или ингибитор SGLT-2 с охарактеризованным Следует использовать безопасность сердечно-сосудистой системы.Пациенты с сердечной недостаточностью (HF) или хроническим заболеванием почек (CKD) должны получить усиленное лечение ингибитором SGLT-2 с соответствующими данными клинических исследований и соответствующими данными (70–72). В обеих группах пациентов с ранее существовавшим сердечно-сосудистым заболеванием ингибиторы DPP-4 рекомендуются в качестве одной из возможных терапий третьей линии помимо ингибиторов SGLT-2, тиазолидиндионов или инсулина, когда терапевтические цели не достигаются с помощью предыдущей двойной комбинации.Комбинация агонистов рецептора GLP-1 и ингибиторов DPP-4 не рекомендуется, не из соображений безопасности, а из-за того, что не ожидается клинически значимого дополнительного эффекта (см. Ниже) (70–72). У пациентов с предшествующей сердечной недостаточностью исключение составляет саксаглиптин. Этот ингибитор ДПП-4 противопоказан этой группе пациентов на основании соответствующего исследования сердечно-сосудистой безопасности, которое показало значительное увеличение количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в качестве вторичной конечной точки в группе саксаглиптина (63, 66).

Предлагаемый алгоритм лечения ADA и EASD дополнительно разделяет пациентов без ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентам, у которых основной терапевтической целью является настоятельная необходимость минимизировать терапевтический риск гипогликемии, ингибиторы DPP-4 рекомендуются в качестве терапии второй линии после неэффективности метформина на том же уровне, что и варианты лечения второй линии с агонистами рецепторов GLP-1, SGLT. -2 ингибитора, или TZD. Выбор средства зависит от характеристик пациента (например,g., функция почек), предпочтения в лечении (пероральная терапия по сравнению с инъекционной терапией) и сопутствующие заболевания / одновременное лечение (70–74). Вариант лечения с комбинацией ингибитора DPP-4 в дополнение к метформину в настоящее время является наиболее широко используемым. Существует ряд причин частого использования этой терапии: с патофизиологической точки зрения комбинация метформин / ДПП-4 приводит к более высоким концентрациям ГПП-1 по сравнению с терапией только ингибитором ДПП-4 (75). Историческая причина заключается в том, что ингибиторы DPP-4 были представлены в 2006 году, и поэтому практический опыт использования этого класса агентов более глубок и распространен, чем опыт с ингибиторами SGLT-2.Профиль безопасности ингибиторов ДПП-4 также благоприятен и, что не менее важно, существуют комбинации с фиксированными дозами с метформином и ингибиторами ДПП-4. В случае, если пациенты проходят двойную терапию с ингибитором SGLT-2 или TZD и не достигают цели, может быть осуществлено дальнейшее усиление лечения до тройной терапии с ингибитором DPP-4 (70–72). Пациенты, получающие двойную терапию метформином и ингибитором DPP-4, также могут получить дальнейшую интенсификацию лечения с помощью ингибитора SGLT-2 или TZD (70–74).

Тройная терапия метформином, ингибитором DPP-4 и ингибитором SGLT-2 имеет очень низкий риск гипогликемии, связанный с лечением, приводит к дальнейшему, почти аддитивному снижению гликемических параметров, потере массы тела в том же диапазоне, что и при лечении моно- или двойная терапия ингибитором SGLT-2, а также ожидаемым ингибитором SGLT-2 вызывала снижение артериального давления. Все три вещества можно вводить в стандартных дозах (76–85). Несмотря на то, что есть исследования, показывающие эффективное и безопасное снижение гликемических параметров при начальной комбинированной терапии с ингибиторами DPP-4, исходные комбинации обычно не рекомендуются в новых рекомендациях по лечению (70–72, 76–85).

Другой сегмент пациентов, отмеченный в рекомендациях, — это группа, основной целью лечения которой является минимизация увеличения массы тела и содействие снижению веса. Здесь, после неэффективности метформина, агонисты рецепторов GLP-1 или ингибиторы SGLT-2 рекомендуются в качестве терапии второй линии или в качестве комбинированной терапии третьей линии. Ингибиторы DPP-4 могут быть отнесены к этой группе пациентов тем людям, которые не переносят лечение агонистами рецептора GLP-1 (70–72). Настоятельно рекомендуется не комбинировать ингибиторы DPP-4 с агонистами рецепторов GLP-1, и терапию ингибиторами DPP-4 следует прекратить, когда лечение будет усилено инъекционной терапией на более поздних стадиях с агонистом рецептора GLP-1 (70–72 ).

Ингибиторы

DPP-4 также можно комбинировать с инсулиновой терапией. Некоторые исследования показали снижение дозы инсулина и снижение количества эпизодов гипогликемии. Для пациентов, которые плохо контролируются при лечении метформином и базальным инсулином, может оказаться целесообразным интенсификация лечения с помощью ингибитора DPP-4. Это менее сложная интенсификация лечения, чем добавление инсулина короткого действия во время еды. Комбинация базального инсулина и ингибитора DPP-4 представляет собой практичный и менее сложный вариант лечения, не требующий многократных инъекций в течение дня, меньше необходимости в самостоятельном измерении уровня глюкозы и корректировке дозы инсулина (70–74).

Алгоритм лечения, рекомендованный ADA и EASD, представлен на Рисунке 3 (72, 73).

Рисунок 3 . Включение ингибиторов ДПП-4 в алгоритм лечения в соответствии с рекомендациями Американской (ADA) и Европейской (EASD) диабетических ассоциаций (70, 71).

Выводы

Ингибиторы DPP-4 являются важными пероральными противодиабетическими средствами, которые назначают в качестве терапии второй линии после неэффективности метформина в качестве инсулинотропных средств, не имеющих внутреннего риска гипогликемии и нейтральных к массе тела.В условиях гипергликемии они дополнительно подавляют секрецию глюкагона. В основном они должны использоваться в качестве терапии второй линии в качестве дополнения к метформину у пациентов с диабетом 2 типа, у которых нет ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний и которые имеют терапевтическую цель избежать гипогликемических событий. Комбинации фиксированных доз с метформином широко используются. Профиль побочных эффектов ингибиторов ДПП-4 является благоприятным, имеется немного побочных эффектов, ограничивающих лечение, и ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали безопасность для сердечно-сосудистой системы.Другой благоприятной характеристикой ингибиторов ДПП-4 является их профиль эффективности и безопасности у пациентов с нарушением функции почек. Помимо вышеупомянутых показаний и размещения, ингибиторы DPP-4 также можно вводить в тройной комбинации с метформином и ингибиторами SGLT-2 или с метформином и инсулином. В сочетании с инсулином некоторые исследования показали уменьшение эпизодов гипогликемии за счет снижения дозы инсулина. Комбинация с агонистами рецептора GLP-1 не рекомендуется, поскольку ингибиторы DPP-4, а также агонисты рецептора GLP-1 повышают концентрации «GLP-1» в плазме.Ингибиторы DPP-4 увеличивают эндогенные концентрации GLP-1 в ~ 2-3 раза, агонисты рецепторов GLP-1 приводят к 8-10-кратным концентрациям. Исследовательское исследование ситаглиптина и агониста рецепторов GLP-1 лираглутидом не показало аддитивных эффектов, и вопрос о том, могут ли быть дополнительные эффекты при использовании агонистов рецепторов GLP-1 более короткого действия и ингибиторов DPP-4, еще не изучался (70-72, 86 ). Ингибиторы DPP-4 все чаще заменяют сульфонилмочевину в качестве инсулинотропных агентов, но они часто также могут быть хорошей терапевтической альтернативой другим вариантам лечения, таким как глитазоны или ингибиторы глюкозидазы.

Авторские взносы

Автор подтверждает, что является единственным соавтором данной работы, и одобрил ее к публикации.

Заявление о конфликте интересов

BG выступала консультантом компаний AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck (MSD) и Novartis как производителей ингибиторов DPP-4 и получала гонорары от этих компаний за лекции.

Список литературы

1. Gerich JE. Вклад инсулинорезистентности и дефектов секреции инсулина в патогенез сахарного диабета 2 типа. Mayo Clin Proc . (2003) 78: 447–56. DOI: 10.4065 / 78.4.447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Наук М.А., Бартельс Э., Орсков С., Эберт Р., Крейтцфельдт В. Аддитивные инсулинотропные эффекты экзогенного синтетического человеческого желудочного ингибиторного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1- (7-36) амида, введенного с инсулинотропным гормоном, близким к физиологическому, и концентрации глюкозы. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1993) 76: 912–7. DOI: 10.1210 / jcem.76.4.8473405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Наук М.А., Кляйне Н., Орсков С., Холст Дж. Дж., Уиллмс Б., Крейтцфельдт В. Нормализация гипергликемии натощак экзогенным глюкагоноподобным пептидом 1 (7-36 амид) у пациентов с диабетом 2 типа (инсулиннезависимый) . Диабетология . (1993) 36: 741–4. DOI: 10.1007 / BF00401145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Друкер Д. Д., Наук, Массачусетс. Инкретиновая система: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при диабете 2 типа. Ланцет . (2006) 368: 1696–705. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69705-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Ментлейн Р., Галлвиц Б., Шмидт В.Е. Дипептидилпептидаза IV гидролизует желудочный ингибирующий полипептид, глюкагоноподобный пептид-1 (7-36) амид, пептид гистидин-метионин и отвечает за их разложение в сыворотке крови человека. Eur J Biochem . (1993) 214: 829–35. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb17986.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Диакон CF. Физиология и фармакология DPP-4 в гомеостазе глюкозы и лечении диабета 2 типа. Фронт-эндокринол (Лозанна) . (2019) 10:80. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00080

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Сести Дж., Авогаро А., Белкастро С., Бонора Б. М., Крочи М., Даниэле Дж. И др. Десятилетний опыт применения ингибиторов ДПП-4 для лечения сахарного диабета 2 типа. Акта Диабетол . (2019) 56: 605–17. DOI: 10.1007 / s00592-018-1271-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Tomovic K, Lazarevic J, Kocic G, Deljanin-Ilic M, Anderluh M. Механизмы и пути противовоспалительной активности ингибиторов DPP-4 в защите сердечно-сосудистой системы и почек. Med Res Ред. . (2019) 39: 404–22. DOI: 10.1002 / med.21513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Набено М., Акахоши Ф., Кишида Х., Миягути И., Танака Ю., Исии С. и др. сравнительное исследование способов связывания недавно запущенных ингибиторов дипептидилпептидазы IV в активном центре. Биохимия Биофиз Рес Коммуна . (2013) 434: 191–96. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2013.03.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Патель Б.Д., Гейт М.Д. Последние подходы к медицинской химии и терапевтический потенциал ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Eur J Med Chem . (2014) 74: 574–605. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2013.12.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ким Ш., Ю Дж. Х., Ли У. Дж., Пак Си.Гемиглиптин: обновленная информация о его клиническом применении в лечении сахарного диабета 2 типа. Метаб. Диабета J . (2016) 40: 339–53. DOI: 10.4093 / dmj.2016.40.5.339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Палмер С. К., Мавридис Д., Николуччи А., Джонсон Д. В., Тонелли М., Крейг Дж. К. и др. Сравнение клинических исходов и побочных эффектов, связанных с сахароснижающими препаратами, у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ. ДЖАМА . (2016) 316: 313–24.DOI: 10.1001 / jama.2016.9400

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Американская диабетическая ассоциация. 9 фармакологических подходов к лечению гликемии: стандарты медицинской помощи при диабете — 2019. Diabetes Care . (2019) 42 (Дополнение 1): S90–102. DOI: 10.2337 / dc19-S009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Ван X, Ли X, Qie S, Zheng Y, Liu Y, Liu G. Эффективность и безопасность однократного еженедельного приема омариглиптина, ингибитора DPP-4, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа — системный обзор и метаанализ. Медицина (Балтимор) . (2018) 97: e11946. DOI: 10.1097 / MD.0000000000011946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Дьякон К.Ф., Холст Дж. Дж. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 для лечения диабета 2 типа: сравнение, эффективность и безопасность. Эксперт Опин Фармакотер . (2013) 14: 2047–58. DOI: 10.1517 / 14656566.2013.824966

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P.Устойчивость эффективности и безопасности алоглиптина по сравнению с глипизидом при сахарном диабете 2 типа: двухлетнее исследование. Диабет, ожирение, метаболизм . (2014) 16: 1239–46. DOI: 10.1111 / dom.12377

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Галлвиц Б., Розеншток Дж., Раух Т., Бхаттачарья С., Патель С., фон Эйнаттен М. и др. 2-летняя эффективность и безопасность линаглиптина по сравнению с глимепиридом у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином: рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности. Ланцет. (2012) 380: 475–83. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60691-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Göke B, Gallwitz B, Eriksson JG, Hellqvist Å, Gause-Nilsson I. Саксаглиптин против глипизида в качестве дополнительной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых одним метформином: долгосрочные (52 недели) продление 52-недельного рандомизированного контролируемого исследования. Инт Дж. Клин Практик . (2013) 67: 307–16. DOI: 10.1111 / ijcp.12119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Сек Т., Наук М., Шенг Д., Сунга С., Дэвис М. Дж., Стейн П. П. и др. Безопасность и эффективность лечения ситаглиптином или глипизидом у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым метформином: двухлетнее исследование. Инт Дж. Клин Практик . (2010) 64: 562–76. DOI: 10.1111 / j.1742-1241.2010.02353.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Filozof C, Gautier JF. Сравнение эффективности и безопасности вилдаглиптина и гликлазида в комбинации с метформином у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым одним метформином: 52-недельное рандомизированное исследование. Диабет Мед . (2010) 27: 318–26. DOI: 10.1111 / j.1464-5491.2010.02938.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Мэтьюз Д.Р., Деджер С., Арен Б., Фонсека В., Ферраннини Е., Кутюрье А. и др. Добавление вилдаглиптина к метформину дает аналогичную эффективность и снижает риск гипогликемии по сравнению с глимепиридом без увеличения веса: результаты двухлетнего исследования. Диабет, ожирение, метаболизм . (2010) 12: 780–9. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2010.01233.х

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Gallwitz B. Низкомолекулярные ингибиторы дипептидилпептидазы IV, исследуемые для лечения сахарного диабета. Заключение эксперта по исследованию наркотиков . (2011) 20: 723–32. DOI: 10.1517 / 13543784.2011.576667

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Аречавалета Р., Сек Т., Чен И., Кробот К.Дж., О’Нил Э.А., Дюран Л. и др. Эффективность и безопасность лечения ситаглиптином или глимепиридом у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым монотерапией метформином: рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности. Диабет, ожирение, метаболизм . (2011) 13: 160–8. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2010.01334.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Fonseca V, Baron M, Shao Q, Dejager S. Стабильная эффективность и снижение гипогликемии в течение одного года лечения вилдаглиптином, добавленным к инсулину, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Horm Metab Res . (2008) 40: 427–30. DOI: 10,1055 / с-2008-1058090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Chen XW, He ZX, Zhou ZW, Yang T, Zhang X, Yang YX и др. Клиническая фармакология ингибиторов дипептидилпептидазы 4, показанных для лечения сахарного диабета 2 типа. Clin Exp Pharmacol Physiol . (2015) 42: 999–1024. DOI: 10.1111 / 1440-1681.12455

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Gallwitz B. Ведение пациентов с диабетом 2 типа и легкой / умеренной почечной недостаточностью: профиль линаглиптина. Ther Clin Risk Manag .(2015) 11: 799–805. DOI: 10.2147 / TCRM.S67076

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Монами М., Витале В., Амбросио М.Л., Бартоли Н., Тоффанелло Г., Раггианти Б. и др. Влияние на липидный профиль ингибиторов дипептидилпептидазы 4, пиоглитазона, акарбозы и сульфонилмочевины: метаанализ плацебо-контролируемых исследований. Adv. Ther. (2012) 29: 736–46. DOI: 10.1007 / s12325-012-0045-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Сяо С., Даш С., Моргантини С., Паттерсон Б.В., Льюис Г.Ф. Ситаглиптин, ингибитор ДПП-4, резко подавляет секрецию частиц липопротеинов кишечника у здоровых людей. Диабет . (2014) 63: 2394–401. DOI: 10.2337 / db13-1654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Наук М. А., Мейер Дж. Дж., Кавендер М. А., Эль-Азиз М. А., Друкер Д. Дж. Сердечно-сосудистые эффекты и клинические исходы с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторами дипептидилпептидазы-4. Тираж . (2017) 136: 849–70. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.028136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Елашов М., Матвеенко А., Гиер Б., Елашофф Р., Батлер П. Панкреатит, рак поджелудочной железы и щитовидной железы с терапией на основе глюкагоноподобного пептида-1. Гастроэнтерология. (2011) 141: 150–6. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.02.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Батлер А., Кэмпбелл-Томпсон М., Гурло Т., Доусон Д., Аткинсон М., Батлер П.Заметное расширение экзокринной и эндокринной поджелудочной железы при терапии инкретином у людей с повышенной экзокринной дисплазией поджелудочной железы и потенциалом нейроэндокринных опухолей, продуцирующих глюкагон. Диабет. (2013) 62: 2595–604. DOI: 10.2337 / db12-1686

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Сообщение FDA по безопасности лекарственных средств. FDA расследует сообщения о возможном повышенном риске панкреатита и предраковых заболеваниях поджелудочной железы от препаратов-миметиков инкретина для лечения диабета 2 типа .(2013). Доступно в Интернете по адресу: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm343187.htm (по состоянию на 25 марта 2019 г.).

Google Scholar

43. Энгель С., Уильямс-Херман Д., Голм Г., Клэй Р., Мачотка С., Кауфман К. и др. Ситаглиптин: обзор доклинических и клинических данных о заболеваемости панкреатитом. Инт Дж. Клин Практик . (2010) 64: 984–90. DOI: 10.1111 / j.1742-1241.2010.02382.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Nauck MA, Meier JJ.Изучение рисков для поджелудочной железы, вызванных терапией на основе инкретинов: это игра? Это не игра! Дж. Диабет Научные Технологии . (2014) 8: 895–7. DOI: 10.1177 / 1932296814532874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Наук МА. Критический анализ клинического использования препаратов на основе инкретина: преимущества намного перевешивают потенциальные риски. Уход за диабетом . (2013) 36: 2126–32. DOI: 10.2337 / DC12-2504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Пинто Л.С., Радос Д.В., Баркан С.С., Лейтао С.Б., Гросс Дж.Л. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4, рак поджелудочной железы и острый панкреатит: метаанализ с пробным последовательным анализом. Научная репутация . (2018) 8: 782. DOI: 10.1038 / s41598-017-19055-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Tkac I, Raz I. Комбинированный анализ трех крупных интервенционных исследований глиптинов указывает на повышенную заболеваемость острым панкреатитом у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом . (2017) 40: 284–6. DOI: 10.2337 / dc15-1707

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Аббас А.С., Дехби Х.М., Рэй К.К. Сердечно-сосудистая и несердечно-сосудистая безопасность ингибирования дипептидилпептидазы-4: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований сердечно-сосудистых исходов. Диабет, ожирение, метаболизм . (2016) 18: 295–9. DOI: 10.1111 / dom.12595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Альмагтхали А.Г., Альхалди Э.Х., Альзахрани А.С., Альгамди А.К., Альгамди В.Й., Кабель А.М.Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: антидиабетические препараты с потенциальным действием на рак. Синдр диабета . (2019) 13: 36–9. DOI: 10.1016 / j.dsx.2018.08.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Кавагути Ю., Шимаути Р., Нисибори Н., Кавасима К., Оситани С., Фудзия А. и др. Буллезный пемфигоид, связанный с ингибиторами дипептидилпептидазы-4: ретроспективное исследование 168 пемфигоидов и 9 304 пациентов с сахарным диабетом. J Исследование диабета .(2019) 10: 392–8. DOI: 10.1111 / jdi.12877

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Гор МО, Макгуайр, округ Колумбия. Сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа: регулирование уровня глюкозы и регулирующие препараты. Curr Cardiol Rep . (2009) 11: 258–63. DOI: 10.1007 / s11886-009-0038-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. White WB, Bakris GL, Bergenstal RM, Cannon CP, Cushman WC, Fleck P и др. Изучение сердечно-сосудистых исходов с алоглиптином по сравнению со стандартным лечением у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом (EXAMINE): исследование сердечно-сосудистой безопасности ингибитора дипептидилпептидазы 4 алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа с острым коронарным синдромом. Сердце Дж. . (2011) 162: 620–6.e1. DOI: 10.1016 / j.ahj.2011.08.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Грин Дж. Б., Бетел Массачусетс, Пол С. К., Кольцо А, Кауфман К. Д., Шапиро Д. Р. и др. Обоснование, дизайн и организация рандомизированного контролируемого исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов с помощью ситаглиптина (TECOS) у пациентов с диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Сердце Дж. . (2013) 166: 983–9.e7. DOI: 10.1016 / j.ahj.2013.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Mosenzon O, Raz I., Scirica BM, Hirshberg B., Stahre C.I, Steg PG, et al. Исходные характеристики популяции пациентов в исследовании Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes, Зарегистрированное у пациентов с сахарным диабетом (SAVOR) -TIMI 53. Diabetes Metab Res Rev. . (2013) 29: 417–26. DOI: 10.1002 / dmrr.2413

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Розеншток Дж., Перкович В., Александр Дж. Х., Купер М. Е., Маркс Н., Пенцина М. Дж. И др. CARMELINA ^® следователи. Обоснование, дизайн и исходные характеристики исследования сердечно-сосудистой безопасности и почечного микрососудистого исхода с LINAgliptin (CARMELINA ^®): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование у пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-почечным риском. Кардиоваск Диабетол . (2018) 17:39. DOI: 10.1186 / s12933-018-0682-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL и др. ИССЛЕДУЙТЕ следователей. Алоглиптин после острого коронарного синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med . (2013) 369: 1327–35. DOI: 10.1056 / NEJMoa1305889

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Скирика Б.М., Бхатт Д.Л., Браунвальд Э., Стег П.Г., Дэвидсон Дж., Хиршберг Б. и др. SAVOR-TIMI 53 руководящий комитет и следователи. Саксаглиптин и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med . (2013) 369: 1317–26. DOI: 10.1056 / NEJMoa1307684

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Грин Дж. Б., Бетел М. А., Армстронг П. В., Бус Дж. Б., Энгель С. С., Гарг Дж. И др. Влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med . (2015) 373: 232–42. DOI: 10.1056 / NEJMoa1501352

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Розеншток Дж., Перкович В., Йохансен О.Е., Купер М.Э., Кан С.Е., Маркс Н. и др.Кармелина следователи. Эффект линаглиптина по сравнению с плацебо на основные сердечно-сосудистые события у взрослых с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым и почечным риском: рандомизированное клиническое исследование CARMELINA. 57. JAMA . (2019) 321: 69–79. DOI: 10.1001 / jama.2018.18269

CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Scirica BM, Braunwald E, Raz I., Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, et al. SAVOR-TIMI 53 руководящий комитет и следователи ^*. сердечная недостаточность, саксаглиптин и сахарный диабет: данные рандомизированного исследования SAVOR-TIMI 53. Тираж . (2014) 130: 1579–88 DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.010389

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Udell JA, Bhatt DL, Braunwald E, Cavender MA, Mosenzon O, Steg PG, et al. SAVOR-TIMI 53 руководящий комитет и следователи. Саксаглиптин и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и умеренным или тяжелым нарушением функции почек: наблюдения из исследования SAVOR-TIMI 53. Уход за диабетом . (2015) 38: 696–705. DOI: 10.2337 / dc14-1850

CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Макгуайр Д.К., Ван де Верф Ф., Армстронг П.В., Стэндл Е., Коглин Дж., Грин Дж. Б. и др. Группа исследования по оценке сердечно-сосудистых исходов с помощью ситаглиптина (TECOS). Связь между применением ситаглиптина и госпитализацией по сердечной недостаточности и соответствующими исходами при сахарном диабете 2 типа: вторичный анализ рандомизированного клинического исследования. Джама Кардиол . (2016) 1: 126–35. DOI: 10.1001 / jamacardio.2016.0103

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin JM, et al.Дизайн и исходные характеристики исследования CARdiovascular Outcome Trial сравнения LINAgliptin с глимепиридом при диабете 2 типа (CAROLINA ^®). Диаб Васк Дис Рез . (2015) 12: 164–74. DOI: 10.1177 / 1479164115570301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Дэвис М.Дж., Д’Алессио Д.А., Фрадкин Дж., Кернан В.Н., Матье К., Мингроне Дж. И др. Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018. Консенсусный отчет Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Уход за диабетом . (2018) 41: 2669–701. DOI: 10.2337 / dci18-0033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Дэвис М.Дж., Д’Алессио Д.А., Фрадкин Дж., Кернан В.Н., Матье К., Мингроне Дж. И др. Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018. Консенсусный отчет Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Диабетология . (2018) 61: 2461–98. DOI: 10.1007 / s00125-018-4729-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

72.Американская диабетическая ассоциация. Фармакологические подходы к лечению гликемии: стандарты медицинской помощи при диабете −2019. Уход за диабетом . (2019) 42 (Дополнение 1): S90–102. DOI: 10.2337 / dc19-S009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Управление гипергликемией при диабете 2 типа: подход, ориентированный на пациента. Заявление о позиции Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD). Диабетология . (2012) 55: 1577–96. DOI: 10.1007 / s00125-012-2534-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Ведение гипергликемии при диабете 2 типа, 2015 г .: подход, ориентированный на пациента. Обновление заявления о позиции Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология . (2015) 58: 429–42. DOI: 10.1007 / s00125-014-3460-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Вардарли И., Арндт Э., Дьякон К.Ф., Холст Дж. Дж., Наук, Массачусетс. Влияние лечения ситаглиптином и метформином на инкретиновый гормон и секреторную реакцию инсулина на пероральную и «изогликемическую» внутривенную глюкозу. Диабет . (2014) 63: 663–74. DOI: 10.2337 / db13-0805

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Дель Прато С., Розеншток Дж., Гарсия-Санчес Р., Икбал Н., Хансен Л., Джонссон Е. и др.Безопасность и переносимость комбинации дапаглифлозина, саксаглиптина и метформина: Post-hoc анализ сопутствующей дополнительной терапии по сравнению с последовательной добавкой к метформину и тройной и двойной терапии метформином. Диабет, ожирение, метаболизм . (2018) 20: 1542–6. DOI: 10.1111 / dom.13258

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Scheen AJ. Ингибитор DPP-4 плюс ингибитор SGLT-2 в качестве комбинированной терапии диабета 2 типа: от обоснования к клиническим аспектам. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol . (2016) 12: 1407–17. DOI: 10.1080 / 17425255.2016.1215427

CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Розенсток Дж., Хансен Л., Зи П., Ли Ю., Кук В., Хиршберг Б. и др. Двойная дополнительная терапия при диабете 2 типа, плохо контролируемом монотерапией метформином: рандомизированное двойное слепое испытание добавления саксаглиптина плюс дапаглифлозина по сравнению с однократным добавлением саксаглиптина или дапаглифлозина к метформину. Уход за диабетом . (2015) 38: 376–83.DOI: 10.2337 / dc14-1142

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Матье К., Ранетти А.Е., Ли Д., Экхольм Е., Кук В., Хиршберг Б. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3 тройной терапии с добавлением дапаглифлозина к саксаглиптину и метформину при диабете 2 типа. Уход за диабетом. (2015) 38: 2009–17. DOI: 10.2337 / dc15-0779

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Маттеи С., Катриноиу Д., Селински А., Экхольм Е., Кук В., Хиршберг Б. и др.Рандомизированное двойное слепое исследование тройной терапии с добавлением саксаглиптина к дапаглифлозину и метформину у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом . (2015) 38: 2018–24. DOI: 10.2337 / dc15-0811

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Bianchi C, Daniele G, Dardano A, Miccoli R, Del Prato S. Ранняя комбинированная терапия пероральными глюкозоснижающими агентами при диабете 2 типа. Наркотики . (2017) 77: 247–64. DOI: 10.1007 / s40265-017-0694-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83.Левин А., ДеФронцо Р.А., Патель С., Лю Д., Касте Р., Верле Х. Дж., Бродл, Калифорния. Первоначальная комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом . (2015) 38: 394–402. DOI: 10.2337 / DC14-2365

CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. ДеФронцо Р.А., Левин А., Патель С., Лю Д., Касте Р., Верле Х. Дж. И др. Комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина в качестве терапии второй линии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых метформином. Уход за диабетом . (2015) 38: 384–93. DOI: 10.2337 / dc14-2364

CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Гольденберг РМ. Выбор ингибиторов дипептидилпептидазы-4, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 или обоих в качестве дополнений к метформину: исходные характеристики пациента имеют решающее значение. Клин Тер . (2017) 39: 2438–47. DOI: 10.1016 / j.clinthera.2017.10.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Наук М.А., Кале М., Баранов О., Дьякон К.Ф., Холст Дж. Дж.Добавление ингибитора дипептидилпептидазы-4, ситаглиптина, к продолжающейся терапии агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 лираглутидом: рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет, ожирение, метаболизм . (2017) 19: 200–7. DOI: 10.1111 / dom.12802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Porsche Taycan 4S — Porsche USA

Оценки ассортимента EPA позволяют сравнивать их с другими электромобилями. Эти оценки диапазона являются ориентировочными, но расстояние, которое вы можете проехать (диапазон), значительно варьируется в зависимости от ряда факторов, таких как условия вождения и дорожная ситуация (например,g., частичное вождение или вождение по шоссе), личные привычки вождения и выбранный режим вождения (например, спорт), скорость, топография, использование комфортного / вспомогательного оборудования (например, кондиционер, обогрев и т. д.), необязательно оборудование (например, колеса и шины), погода, температура наружного воздуха, количество пассажиров, груз, возраст автомобиля и аккумулятора, емкость аккумулятора и привычки зарядки.

Porsche попросил AMCI Testing провести независимые испытания для оценки модельного ряда Taycan, Taycan 4S, TaycanTurbo и TaycanTurbo S, чтобы помочь клиентам принимать более обоснованные решения.Результаты испытаний, проведенных на маршруте AMCI Testing «Город / шоссе на общественном транспорте» на дорогах в Южной Калифорнии и ее окрестностях, были рассчитаны путем усреднения характеристик автомобиля за пять циклов испытаний. Режим с выбранной автоматической регенерацией и при использовании HVAC в экономичном режиме.

Результаты тестирования AMCI для моделей Taycan следующие:
— MY21 Taycan — 252 мили
— MY21 Taycan с Performance Battery Plus — 282 мили
— MY21 Taycan 4S — 247 миль
— MY21 Taycan 4S с Performance Battery Plus — 272 миль
— MY20 TaycanTurbo с Performance Battery Plus — 275 миль
— MY20 TaycanTurbo S с Performance Battery Plus — 278 миль

Более подробную информацию о результатах тестирования AMCI можно найти по адресу:

www.amcitesting.com/2021taycan

www.amcitesting.com/2020taycan

Как и для всех электромобилей с аккумуляторной батареей, фактический запас хода Taycan будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, как описано выше в отношении оценок диапазона EPA.

Как и все литий-ионные аккумуляторы, литий-ионный аккумулятор в PorscheTaycan подвержен физическому и химическому старению, а также износу. Таким образом, аккумулятор Taycan будет испытывать снижение количества электричества или заряда, которое он может удерживать с течением времени, что приведет к уменьшению дальности действия транспортного средства и увеличению времени зарядки.Это нормально и ожидаемо.

Хотя Porsche ожидает, что в большинстве автомобилей сохранится 70% первоначальной емкости аккумулятора в течение первых 8 лет или 100 000 миль (в зависимости от того, что наступит раньше) при нормальном использовании, скорость сокращения различается и будет зависеть от вашего индивидуального использования и рабочая среда. Скорость потери емкости будет больше на начальном этапе срока службы батареи, но скорость потери должна уменьшаться со временем. В течение 8 лет или 100000 миль, в зависимости от того, что наступит раньше, Porsche обеспечивает покрытие высоковольтных аккумуляторов в рамках своей ограниченной гарантии для новых автомобилей, если измерение емкости, проведенное у официального дилера Porsche, показывает, что полезная емкость аккумулятора меньше ожидаемого процента в сроки, указанные в Ограниченная гарантия на новый автомобиль.

Логин:
Пароль:

Характеристики 4s: Apple iPhone 4s характеристики, обзор, отзывы, дата выхода

Газовый котел Baxi ECO-4S 1.24 F

Газовый котел Baxi ECO-4S 18 F

Двигатель 4S-FE Тойота: характеристики, проблемы, минусы, ресурс

Характеристики двигателя 4S-FE

Расход топлива

Модификации мотора

Технические особенности мотора 4S-FE

Обслуживание

Недостатки и слабые места 4С-ФЕ

Тюнинг

На какие автомобили устанавливался 4S

Заключение

Видео

Двигатель 4s fe – технические характеристики, плюсы и минусы

Детальнее о двигателе

Машины на которые устанавливался мотор

Преимущества

Краткий список достоинств

Обслуживание и ремонт

Недостатки

Вариации двигателя 4s

Усовершенствование и доработка

Двигатель Toyota 4S | Ремонт, характеристики, масло, тюнинг

Характеристики двигателя Тойота 4S

Неисправности и ремонт двигателя 4S-Fi/4S-FE

Модификации двигателя Toyota 4S

Неисправности и их причины

Тюнинг двигателя Toyota 4S-FE

Чип-тюнинг. Атмо. Турбина

Технические характеристики Porsche Taycan 4S — FW-Daily

Porsche 911 Carrera 4S — Porsche Россия

Эннеаграмма Тип 4: Индивидуалист

Ключевые черты личности из 4

Насколько редки эннеаграммы 4?

Глубокая эннеаграмма типа 4

Эннеаграмма 4 крыла

Основные ценности Эннеаграммы 4s

Как распознать эннеаграмму 4

Здоровая и нездоровая Эннеаграмма 4s

Советы по выращиванию Enneatype 4s

Знаменитая эннеаграмма типа 4s

Тип 4 в отношениях

Тип четвертый — Институт эннеаграммы

Тип четвертый Обзор

Об исследованиях, резюме, рефератах и ​​системах: эволюция «4S» услуг для поиска текущих лучших доказательств

Системы

Сводки

Синтезы

Исследования

Не пора ли изменить способ поиска лучших доказательств?

Ссылки

Характеристики успешного лидерства (4S) — Dream4

Характеристики связывания 4S PAH-связывающего белка и Ah-рецептора крыс и мышей

границ | Клиническое применение ингибиторов ДПП-4

Введение

Ингибиторы ДПП-4 и их клинические характеристики

Экстрагликемические эффекты на липиды

Побочные эффекты ингибиторов ДПП-4

Исследования сердечно-сосудистой безопасности с ингибиторами DPP-4

Позиционирование ингибиторов ДПП-4 в алгоритме лечения диабета 2 типа

Выводы

Авторские взносы

Заявление о конфликте интересов

Список литературы

Porsche Taycan 4S — Porsche USA

Станьте первым комментатором

Добавить комментарий Отменить ответ

Об исследованиях, резюме, рефератах и системах: эволюция «4S» услуг для поиска текущих лучших доказательств