Синхронизатор для импульсного света: Синхронизаторы для вспышек – каталог, купить синхронизатор для вспышки на Фотошанс.ру

Во второй половине 20 века, несмотря на неопровержимые доказательства, подтверждающие роль света как синхронизирующего агента для циркадных колебаний у различных видов, от одноклеточных водорослей до млекопитающих [39, 43, 44], включая приматов (обзор в [45]), способность света действовать как аналогичный сигнал времени у людей оставалась спорной. Еще в 1980 году преобладающий интеллектуальный климат в академических кругах считал само собой разумеющимся, что циркадные ритмы у людей свободно протекают в среде, лишенной периодических сигналов времени.Тем не менее, уникально для всех царств жизни , они считались относительно нечувствительными к свету. Социальные взаимодействия, напротив, считались движущей силой, ответственной за вовлечение эндогенных циркадных механизмов (см. Вставку 1 для быстрого обзора критериев, которым должен соответствовать стимул, чтобы служить сигналом вовлечения). По иронии судьбы, увековечение этого недоразумения было побочным продуктом противоречивых исследований, проведенных частично Ашоффом, который, наряду с Бюннингом и Питтендри, долгое время считался одним из трех самых влиятельных ученых в области циркадных ритмов.Сам Ашофф ввел термин zeitgeber [46], который теперь повсеместно используется в циркадной литературе для описания увлекающего агента или сигнала времени.

В начале 1960-х две группы независимо друг от друга приступили к определению наличия свободных циркадных ритмов у людей. Первая группа, состоящая из Ашоффа и Вевер, проводила свои исследования на предметах, индивидуально размещенных в запечатанном подвале под Мюнхенской больницей в течение 8–19 дней [47], в то время как Сиффр, известный исследователь подземных пещер, подверг себя двухмесячному исследованию пещер. долгое пребывание в подземной пещере Скарассона (испытание, позднее описанное в его книге под названием « Beyond Time»; [48]).В обоих аккаунтах сообщалось об эндогенном свободном цикле отдыха-активности с периодом более 24 часов (~ 25 часов), что свидетельствует о том, что периодически возникающие в окружающей среде стимулы каким-то образом возвращали человеческий кардиостимулятор к точному 24-часовому графику на ежедневной основе. как и у других животных. Первоначально предполагая (к их чести), что световые и темные циклы будут особенно важными сигналами увлечения для людей, Ашофф и Вевер начали первое систематическое исследование связанных с человеком цайтгеберов в недавно построенном подземном звукоизолированном бункере, специально разработанном для изоляции субъектов от всех остальных. внешние временные подсказки.Их первоначальные наблюдения здесь показали, что навязанный цикл свет-темнота (LD) был мощным механизмом увлечения [49]. Однако во время одного неудачного эксперимента неисправность оборудования привела к введению навязанного цикла LD без активации системы звуков гонга, которую они настроили для пробуждения субъектов для периодического сбора мочи, что наряду с другими мерами (включая сон-бодрствование) поведение и температура тела) способствовали оценке циркадного увлечения.К своему удивлению, Вевер обнаружил, что в отсутствие звуков гонга навязанного цикла LD было недостаточно, чтобы увлечь рассматриваемых субъектов в соответствующий 24-часовой день, и что синхронизация происходила только в экспериментах, где наложенный цикл LD и система гонга использовались в тандеме [50]. В конце концов Вевер пришел к выводу, что, поскольку определяющий фактор — гонг — интерпретировался испытуемыми как социальный контакт с экспериментатором, социальные сигналы должны быть более важными zeitgebers для людей, чем циклы LD [50].

Через шесть месяцев после того, как статья Вевера появилась в European Journal of Physiology , собственное исследование Ашоффа и его коллег было опубликовано в Science , подтверждающее и основанное на выводах Вивера и утверждающее, что социальных сигналов достаточно для вовлечения человеческого циркадного ритма. ритмы [51]. Решающим недостатком в их заключении было предположение, что социальная реплика, представленная звуком гонга, не имела следствия zeitgebers, способствующего воспринимаемому увлекающему эффекту.К сожалению, протокол Ашоффа и Вевер не обеспечил той степени светоизоляции, которая требовалась их заключению. В жилых помещениях испытуемых дневное время обозначалось потолочными люминесцентными лампами, управляемыми экспериментаторами. Это верхнее освещение включалось на субъективном рассвете и выключалось в субъективных сумерках, что позволяло ученым полностью контролировать цикл LD, наложенный на испытуемых — при условии, что сами испытуемые не имели независимого доступа к эктопическим источникам света .Это был не тот случай. На протяжении всей оценки испытуемым был предоставлен бесплатный доступ к кухне, ванной, прикроватным тумбам и настольным лампам низкой интенсивности. Если бы эти лампы использовались испытуемыми каждый раз, когда гонг отключался в течение установленного экспериментатором периода темноты, эффекты увлечения bona fide , вызванные светом меньшей интенсивности, могли быть ошибочно приписаны гонгу.

Несмотря на возникшее в результате мнение, которое пронизывало 1970-е годы, ряд ученых оставались убежденными, что свет является важным сигналом для увлечения циркадной системы человека, и провели свои собственные исследования.Эти новаторские исследования, которые обсуждаются в следующем разделе, помогли переориентировать преобладающую парадигму увлечения для людей и вернули свет на его законное место над всеми циркадными трезвенниками. В клинической сфере эти исследования также побудили специалистов в области психиатрии более пристально взглянуть на недавно появившийся инструмент, полезность которого изучалась для лечения расстройств настроения.

3. Да будет свет

В то время как исследования Ашоффа и Вевер разрешили ad libitum использование личного освещения, Чейслер и его сотрудники проверили роль цикла LD в качестве временной метки у людей, используя экспериментальный план, аналогичный используемому. в большинстве исследований на животных показано эффективное циркадное фотоэнтренинге.Здесь к объектам был применен абсолютный цикл LD, устраняющий все вторичное освещение и создавая объединенные чередующиеся интервалы яркого света и почти темноты. В этом исследовании [52], которое проводилось в лаборатории хронофизиологии человека больницы Монтефиоре, двум молодым двадцатилетним мужчинам, живущим в изолированных квартирах, было разрешено самостоятельно выбирать время сна, приема пищи и освещения в течение 25 дней. В течение примерно одного месяца испытуемые, как правило, занимались фрироллом с периодом ~ 25 часов.Затем испытуемых подвергали 24-часовому циклу LD с четкими переходами между рассветом и закатом в течение 9 дней, при этом они были лишены контроля над любыми другими светоизлучающими устройствами. После нескольких переходных процессов (переходных дней) они были увлечены наложенным 24-часовым световым графиком, прежде чем снова перейти в автономный режим после выхода из цикла LD в среду без цейтгебера с доступом ad libitum к пище, сну и личное освещение. Важно отметить, что испытуемые начали свободное бегство с фазы, предсказанной циклом LD, а не с фазы, предсказанной ранее существовавшим периодом автономного бега, который преобладал в первые 25 дней эксперимента (т.е., критерий увлечения). Основываясь на этих выводах, Чейслер и его коллеги пришли к выводу, что цикл LD сам по себе может быть эффективным синхронизатором циркадной системы человека вне зависимости от наличия социальных контактов. Чтобы подтвердить свой вывод, группа исследователей продемонстрировала, что повторное воздействие 4 часов яркого света (~ 9500 люкс) в циркадной фазе, совпадающей с субъективными сумерками, вызывает быструю и стабильную фазовую задержку на несколько часов в температуре тела и ритмах кортизола. , независимо от цикла сна / бодрствования субъекта [53].

К концу 1980-х, за 30 лет, последовавших за основополагающим докладом ДеКурси, выявленные PRC были обнаружены у всех изученных эукариот, кроме человека. Продемонстрировав синхронизирующий эффект света у одного пожилого субъекта, подвергшегося воздействию яркого света [53], Чейслер и его сотрудники увеличили размер своей выборки и — в ходе 45 индивидуальных экспериментов — исследовали фазовые реакции циркадных часов человека на яркое ( ~ 9500 люкс) света в разное время суток. Используя внутреннюю температуру тела в качестве маркера циркадной фазы, их работа [54] в сочетании с более малоизвестным исследованием, проведенным К.Хонма и С. Хонма [55] предоставили этому полю первый количественный выявленный КНР человека. В дополнение к демонстрации того, что реакция циркадного водителя ритма человека на свет находится в пределах диапазона чувствительности, наблюдаемого у низших организмов, Cheisler et al. также бросил вызов существовавшему в то время убеждению, что на суточные ритмы человека не влияет обычное комнатное освещение. Во вспомогательном анализе результаты 23 испытаний сброса, в которых лечение субъектов ярким светом (~ 9500 люкс, 5 часов) происходило на полпути между 11-часовым блоком комнатного света (~ 150 люкс), сравнивались с испытаниями, в которых Обработка ярким светом была либо перед , либо , за которой следовало через 11 часов комнатного света.Циркадная фаза, на которой подавался яркий свет, контролировалась в этих условиях. Тем не менее, исследователи обнаружили, что время воздействия комнатного света (~ 150 люкс) может повлиять на величину и направление фазовых сдвигов, вызванных режимом яркого света, предполагая, что световая чувствительность циркадного кардиостимулятора человека простиралась по крайней мере до 150 люкс, что было намного больше, чем предполагалось до того момента.

Отступив от своей прежней позиции, согласно которой изменения в интенсивности света не оказывают заметного воздействия на свободные циркадные ритмы [50, 56], Вевер снова оказался на неправильной стороне научных дебатов, поддерживая это воздействие света выше 2500 Люкс был необходим для оказания прямого воздействия на циркадный кардиостимулятор человека, так что любые эффекты, наблюдаемые после стимуляции мощностью менее 1500 люкс, можно было отнести только к поведенческим факторам [57, 58].Две совпадающие линии доказательств неуклонно противоречили этому мнению. Во-первых, на основе вспомогательного анализа данных PRC на людях, Чейслер и его сотрудники начали исследовать нижний диапазон светочувствительности циркадного кардиостимулятора человека. Девять молодых людей мужского пола участвовали в 16-дневном исследовании, в ходе которого световая обработка состояла из нескольких 5-часовых воздействий умеренно яркого света приблизительно 1260 люкс [59] или света меньшей интенсивности при 180 люксах [60]. После периода оценки начальной фазы 5-часовые экспозиции были рассчитаны так, чтобы они были центрированы 1.Через 5 часов после минимума эндогенной температуры (поздно вечером / рано утром). Основываясь на математическом моделировании воздействия света на циркадный кардиостимулятор человека, проведенном Кронауэром [61, 62], исследователи предсказали, что свет, запланированный на этой фазе, вызовет улучшение внутреннего температурного ритма тела испытуемых. Как и предполагалось, 180 люкс света привели к значительному сдвигу фазы температурных ритмов; кроме того, достигнутое улучшение составило почти 50% от сдвига, наблюдаемого при 1260 люкс [59, 60]. Было показано, что аналогичная циркадная светочувствительность наблюдается в зоне задержки при освещении 100 люкс более 6.5 часов [63].

Вторая линия свидетельств, предполагающих, что циркадная система человека реагирует на свет умеренной интенсивности, касается отдельного корпуса работ по мелатонину, в котором также изо всех сил пытались опровергнуть идею о том, что только в животном царстве эволюция наделила людей способностью к избежать биологического контроля, налагаемого солнечным светом. Мелатонин, один из основных организаторов цикла сна / бодрствования, был впервые выделен из шишковидной железы крупного рогатого скота Lerner et al. в конце 1950-х годов [64, 65].Вскоре, как у дневных, так и у ночных животных, его продукция шишковидной железой была низкой в ​​течение дня и ограничивалась преимущественно ночью [66, 67]. Эти наблюдения в височных нишах намекают на роль окружающего света в формировании регуляции мелатонина в мозге. Вслед за демонстрацией на грызунах того факта, что секреция мелатонина действительно ингибируется светом [68, 69], исследования на множестве других видов млекопитающих подтвердили, что гормон блокируется воздействием искусственного или естественного освещения и что основной период его высвобождения составляет тесно связан с вечером: начало секреции мелатонина неизменно совпадает с заходом солнца, а его смещение — с восходом солнца (см. обзор [70]).

Было показано, что циркадный ритм, являющийся результатом взаимосвязи между светом и секрецией мелатонина, свободно работает в переплавленных шишковидных железах птиц [71], предполагая, что ритмы мелатонина — по крайней мере, у птиц — были прямым результатом работы эндогенного часового механизма, а не (только) пассивный ответ на световую стимуляцию. Эти наблюдения заложили основу для возможного использования мелатонина в качестве надежного маркера циркадной фазы у людей (так называемое «начало тусклого света мелатонина или DLMO») [72]. Однако так же, как считалось, что циркадный кардиостимулятор человека нечувствителен к перезапуску светом, на протяжении 1970-х годов было общепризнанным, что производство мелатонина у человека также не пострадало [73–80].Кардинальные изменения в этом взгляде начались в 1978 году, когда впервые Веттерберг и отдельная группа из Национального института психического здоровья (NIMH) во главе с Леви и др. сообщили, что ночное воздействие яркого света может блокировать секрецию мелатонина у здоровых людей, а также у людей с различными заболеваниями [81, 82]. Более поздние исследования продолжали снижать планку минимальной интенсивности света, считающейся необходимой для снижения острой секреции мелатонина. Сейчас оценки показывают, что у людей возможно значительное снижение уровня освещенности всего лишь в 200–300 люкс [63, 83].

4. Свет как терапевтический инструмент

В мгновение ока в 1980–1981 годах Cheisler et al. и Lewy et al. быстро предоставили две линии доказательств, показывающих, что физиологически релевантные уровни светового воздействия могут вызывать измеримые реакции в функции человеческого мозга. Поскольку у людей, вероятно, было много биологических ритмов, которые были вовлечены в земной цикл LD, Леви и его коллеги предположили, что яркий искусственный свет можно использовать экспериментально, чтобы манипулировать этими ритмами в терапевтических целях, особенно при психических расстройствах.Они впервые проверили эту возможность у пациента, у которого ежегодные приступы депрессии совпадали с сокращением продолжительности зимнего дня и отступали с наступлением весны [84]. Первоначально исследователи предположили, что этот сезонный ритм был обусловлен усеченным фотопериодом пациента и что за счет увеличения продолжительности дня ярким искусственным светом на рассвете (с 6 до 9 часов) и в сумерках (с 16 до 19 часов) они может исправить его зимнюю депрессию. Фактически, это имело место после 4 дней воздействия света мощностью 2000 люкс, запланированного, как описано [84].Несмотря на свою первоначальную гипотезу о продолжительности дня, Lewy et al. в конце концов остановились на предположении, что наблюдаемые антидепрессивные эффекты света были основаны на синтетической коррекции аномально фазированных циркадных ритмов (т. е. «гипотезы фазового сдвига или PSH» [85, 86]). С этой точки зрения они рассудили, что многие расстройства настроения можно переосмыслить как хронобиологические расстройства, при которых фаза эндогенной циркадной системы не соответствует режиму сна в реальном времени и режиму сна.Управление ярким светом может вернуть эту систему в равновесие. Стоит отметить, что на модель PSH, вероятно, повлияли более ранние мысли и работа Крипке и его сотрудников, которые предоставили некоторые из первых доказательств того, что (1) циркадные часы пациента, отвечающего диагностическим критериям биполярного расстройства, были ускорены по сравнению с у нейротипичных индивидуумов, препятствующих синхронизации пациента с 24-часовым днем, и (2) терапевтические эффекты лития в этом состоянии могут быть следствием его свойств задержки циркадной фазы [87, 88].Kripke et al. были одними из первых активных исследователей терапии ярким светом при расстройствах настроения [89] и, наряду с Wehr et al. в NIMH [90, 91] были современниками Lewy et al. и их усилия по установлению лечебного потенциала запланированного воздействия яркого света.

Согласно PSH, люди, страдающие от зимней депрессии или сезонного аффективного расстройства (SAD), как его обычно называют сегодня [92], предположительно страдали в основном от аномальной задержки циркадного ритма [85, 86].Таким образом, большинство будет предпочтительно реагировать на утренний яркий свет, который, если предположить, что светит PRC человека, обеспечит корректирующий фазовый сдвиг. PSH также предположил существование небольшой подгруппы пациентов с SAD, циркадные ритмы которых были аномально продвинутыми по фазе и которые выиграли бы от задержек во времени, которые будут происходить при вечернем воздействии яркого света. Поддерживая эту модель, Леви и его коллеги обнаружили, что из 8 протестированных пациентов с САР 7 преимущественно реагировали на антидепрессивный эффект от приема яркого утреннего света и сделали это с соответствующими достижениями в их DLMO [93].Было обнаружено, что только один пациент предпочтительно реагировал на вечерний свет соответствующей задержкой DLMO ( там же, ). В совокупности эти предварительные результаты утверждали, что расстройства настроения имеют циркадную основу и их можно лечить или дополнять с помощью своевременной доставки света. Полученные результаты послужат поводом для проведения множества клинических испытаний, изучающих эффективность терапии ярким светом. Помимо SAD [94–99], в исследованиях изучали влияние яркого света на другие расстройства настроения, включая несезонные формы депрессии, такие как биполярное расстройство и большое депрессивное расстройство (обзор см. В [100–102]), а также нарушения сна ( обзор [103, 104]) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона [105, 106] и болезнь Альцгеймера [107].

1990-е годы были отмечены большой волной успешных исследований, сопровождавших несколько исследований эффективности легких антидепрессантов у людей, страдающих САР. В совокупной выборке из более чем 300 человек, проживающих в Соединенных Штатах на одной и той же северной широте, группы под руководством Terman et al. (Колумбийский университет, Нью-Йорк, 41 ° с.ш.), Eastman et al. (Медицинский центр Раш, 42 ° с.ш.) и Lewy et al. (Oregon Health Sciences, 45 ° N) показали, что запланированное утреннее воздействие холодного белого флуоресцентного света 2500–10 000 люкс в течение 2 недель может снизить поведенческие оценки депрессии по сравнению с плацебо [108–110].Это снижение было достаточно большим, чтобы соответствовать критериям ремиссии у 30–60% протестированных пациентов, что редко наблюдается даже в крупных клинических испытаниях антидепрессантов, таких как прозак [111]. Исследования Термана-Истмана-Леви были опубликованы подряд в Archives of General Psychiatry . Строгость их исследований — и известность, связанная с местом публикации — подтолкнули область психиатрии к формальному признанию полезности света в качестве терапии или терапевтического дополнения при расстройствах настроения [112].Однако более поздние мета-анализы запланированного воздействия яркого света при сезонной и несезонной депрессии окажутся неоднозначными в их поддержке клинической эффективности света. По крайней мере, пять метаанализов, в том числе два, составленные для Кокрановской базы данных систематических обзоров, поставили под сомнение статистическую релевантность описанных фототерапевтических эффектов из-за рисков систематической ошибки при отборе пациентов, небольших размеров выборки, ограниченного использования контрольных групп плацебо, допуска пациента. самооценка результатов и отсутствие проверок соблюдения режима лечения [96, 98, 99, 113, 114].Менее благотворительная интерпретация предполагает, что большая часть научной литературы, которая накопилась в поддержку лечения ярким светом, построена на фундаменте из песчаного замка: любые результаты следует интерпретировать с особой осторожностью из-за, чаще всего, ошибочного дизайна эксперимента. И все же рандомизированные и двойные слепые клинические испытания до настоящего времени продолжают предлагать полезность запланированного светового воздействия для смягчения симптомов при SAD [115–118]. Этот поток рецензируемых исследований достиг точки, когда Medicare и большинство страховых компаний сочли целесообразным с медицинской точки зрения лечить пациентов, отвечающих диагностическим критериям SAD, с помощью высокоинтенсивных световых коробов, способных излучать 10 000 люкс [119, 120].Возможно, в конечном итоге это признание произошло за счет более широкого признания того факта, что лечение светом имеет терапевтическое значение при других аффективных расстройствах и может иметь неизученный потенциал для устранения различных симптомов, связанных с другими состояниями, перечисленными в DSM-V (). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание ), включая расстройства нервного развития, нейрокогнитивные расстройства, пищевые расстройства и злоупотребления психоактивными веществами.

Среди возможных виновников более вероятно, что комплаентность пациента является одним из важных факторов, которые исторически снижали оценки световой эффективности, когда воздействие было тщательно привязано к эндогенной циркадной фазе субъекта.Причины этого понять нетрудно. Стандартный подход к лечению, появившийся с помощью «терапии ярким светом», включает использование флуоресцентного балласта, который излучает рассеянный белый свет в пределах нескольких футов от глаз пациента. Прием препарата назначен на утро как можно ближе к пробуждению [121]. Часто цитируемая кривая доза-ответ стала общепринятой для определения антидепрессивного действия. Он имеет определенный порог в 5000 люкс, который может быть достигнут с пороговой дозой 2500 люкс за два часа, 5000 люкс за один час или 10000 люкс за минимальный период воздействия 30 минут (протокол золотого стандарта де-факто, полисы медицинского страхования).Таким образом, для того, чтобы каждое утро занимать не менее получаса в фиксированное время, человек, соблюдающий световой режим, должен относительно спокойно сидеть перед неудобно яркой лампой, в то время как требования утреннего расписания (например, приготовление завтрака, приготовление для поездки на работу и подготовки детей к школе), продолжайте о них. Человек должен делать это с постоянной дисциплиной в будние дни с постоянно меняющимся социальным календарем, а также в выходные и праздничные дни. Более того, их поощряют делать это, даже если они испытывают временные неприятные эффекты, такие как головная боль, напряжение глаз, тошнота или нервозность [122, 123].

Оглядываясь назад, можно сказать, что два десятилетия недоразумений, увековеченных Вевером и другими, оставили долгосрочные психологические шрамы в области циркадных и психиатрических исследований в отношении динамического диапазона действия света в человеческом мозге. Многие полагают — даже сегодня — что пациентам требуются длительные периоды облучения высокоинтенсивным светом широкого спектра, чтобы вызвать любые желаемые терапевтические изменения. Эта точка зрения только сейчас развивается с нашим растущим пониманием циркадной фоторецепции млекопитающих в сетчатке и важной роли меланопсина [124], который представляет собой коротковолновый (синий) опсин, экспрессируемый подмножеством ганглиозных клеток сетчатки, которые проецируются непосредственно на SCN через RHT.Клетки, несущие меланопсин, изначально светочувствительны [125], но также получают сигналы от палочек и колбочек. Координация передачи сигналов между этими тремя ведет к стабильному циркадному фотоэнтренированию и фазосдвигающему ответу на воздействие света (хотя точная логика того, как это происходит, остается плохо определенным у людей, как и степень связи между палочками / колбочками и меланопсинсодержащими клетками; [ 126–129]). Тот факт, что спектры действия для подавления мелатонина и восстановления фазы у людей имеют пик с синими длинами волн (446–480 нм; [130–132]), привел некоторых исследователей к предположению, что меланопсин может способствовать опосредованию антидепрессивных эффектов света в организме человека. ПЕЧАЛЬНЫЙ.Несколько исследований изучали эту возможность и обнаружили, что лечение узкополосными синими светодиодами (СИД), белыми светодиодами с голубым обогащением или лампами с высокой цветовой температурой снижает депрессивные рейтинги по SIGH-SAD (структурированное руководство для оценки депрессии по Гамильтону). шкала сезонных аффективных расстройств ) до такой же степени наблюдалась после воздействия широкополосного флуоресцентного света 10 000 люкс [133–136]. Это снижение может быть достигнуто при воспринимаемой освещенности от 100 до 1000 люкс.

Дальнейшие исследования были сделаны в отношении того, различаются ли физиологические реакции меланопсина у людей, страдающих депрессией, или уже существующие варианты гена меланопсина ( OPN4 ) могут опосредовать риск депрессии. Имеющиеся данные предполагают, что опосредованные меланопсином сужения зрачков, которые происходят после стиллюминации, фактически уменьшаются у людей, страдающих либо большим депрессивным расстройством, либо SAD [137, 138]. Специфический кодирующий вариант OPN4 (P10L), возникающий в результате однонуклеотидного полиморфизма в экзоне 1 (rs2675703), последовательности, соответствующей N-концевому хвосту белка меланопсина, также показал большую сегрегацию в образцах пациентов с SAD по сравнению с контрольными образцами [139].Эти данные свидетельствуют о том, что различия в невизуальной циркадной системе могут очень хорошо предрасполагать некоторых людей к расстройствам настроения и влиять на их реакцию на световое лечение.

С более широкой точки зрения, пересечение литератур по циркадной фоторецепции и депрессии, имевшее место на протяжении 2000-х годов, начало предоставлять дорожную карту того, как избежать «молоткового» подхода, который долгое время доминировал в практике фототерапии. Начиная с 2010 г., схемы с использованием низкоинтенсивного излучения с помощью устройств меньшего размера, способных производить излучение с определенной длиной волны, могут рассматриваться как стратегии лечения следующего поколения с большей антидепрессивной эффективностью и меньшим количеством проблем с соблюдением режима лечения.Однако другое фундаментальное открытие в области циркадных ритмов человека за последние несколько лет предсказывает еще большие возможности того, как мы можем вскоре использовать свет для улучшения психического здоровья. В последнем разделе этого обзора мы суммируем недавние открытия, показывающие, что миллисекундные последовательности света могут запускать чрезмерные циркадные фазовые сдвиги по сравнению с непрерывным воздействием, и размышляем о различных способах использования этого явления для разработки ориентированной на пациента фототерапии. Вычислительное пространство, которое предлагает экспозиция вспышкой, в сочетании с более сложными механизмами управления светом, обещанными светодиодами, вновь открывает дискуссию о том, какие психиатрические состояния могут получить терапевтическую пользу от фотостимуляции глаза.Учитывая взаимосвязь RHT и SCN с центрами мозга, которые управляют информацией и эмоциями [14, 140], прецизионное лечение с использованием светодиодной вспышки может создать широкую сеть.

5. Прецизионный свет: будущее фототерапии

По странному совпадению два конкурирующих видения того, как свет обрабатывается циркадной системой, были опубликованы для разных приемов в 1984 году. Первое, опубликованное в уважаемом журнале Nature Такахаши и его коллеги представили концепцию «циркадной взаимности», широко распространенную идею о том, что величина циркадного фазового сдвига в ответ на свет достаточно просто выводится только из интенсивности и продолжительности светового воздействия [141].В рамках этой модели SCN считается не более чем градуированным счетчиком фотонов: чем больше количество фотонов, зарегистрированных в течение определенного периода субъективной ночи, тем больше результирующий сдвиг фазы, который должен наблюдаться в физиологии и поведении животного, вплоть до некоторый уровень насыщения [141–144]. Второе видение, опубликованное более неясно как быстрое сообщение в журнале Journal of Experimental Zoology известными индийскими хронобиологами Джоши и Чандрашекараном [145], показало, что одиночная яркая вспышка субмиллисекундного света, испускаемая через фотовспышку Metz Mecablitz, может привести к значительному прогрессу. задержки (30–60 мин) летной активности круглолистной летучей мыши Шнайдера, Hipposideros speoris [145].Джоши и Чандрашекаран вскоре после [146] опубликовали серию PRC для световых импульсов различной длительности от 0,083 до 3,33 миллисекунды (мс). При всех этих длительностях импульсы спроектировали фазовые сдвиги в Hipposideros speoris , сравнимые по величине с 15 минутами непрерывного освещения лампами накаливания или флуоресцентным светом мощностью 1000 люкс ( там же, ). Наблюдение за тем, что очень короткие возмущения света длительностью около 1/2000 с могут сбрасывать циркадные часы, не было полностью новым; Брюс и др.продемонстрировали это десятилетиями ранее как в ритмах споруляции гриба Pilobolus sphaerosporus [44], так и в ритме эклозии Drosophila pseudoobscura [39]. Однако результаты на летучих мышах доказали, что эти периоды воздействия также актуальны для млекопитающих, а не только интересное явление, присущее низшим организмам.

Только в 1998 году исследователи стали проверять и расширять эти результаты на мышах, крысах и хомяках, моделях животных, которые имели значительно большее количество последователей в биомедицинских исследованиях.Используя ксеноновые лампы-вспышки студийного качества (Dyna-Lite Flash Head), Van den Pol et al. обнаружили, что последовательность импульсов длительностью 2 мс, доставляемая каждые 1 или 5 с в течение 5 минут или каждую минуту в течение часа, вызвала многочасовые фазовые задержки в активности бегового колеса мыши [147]. Величина этой реакции приближалась к максимальным сдвигам в активности бегового колеса, которые обычно наблюдаются у этого вида после 10-15 минут непрерывного воздействия света [148]. Арванитогианнис и Амир показали, что даже более короткие вспышки длиной 10 μ с также могут сбрасывать часы у крыс и делать это с помощью комбинаторной логики, которая объединяет ответы этих вспышек с более короткими и более длинными вспышками [149].Всего лишь пять 10 вспышек μ с, генерируемых системой стимуляции травы, могут вызвать поведенческие и клеточные корреляты сброса часов ( там же, ). Видаль и Морин представили наиболее подробную из опубликованных на сегодняшний день характеристик воздействия миллисекундного воздействия света на циркадную систему млекопитающих [150]. Исследование зоны распространения сирийских хомяков ( Mesocricetus auratus ) с помощью того же оборудования Dyna-Lite Flash, что и Van den Pol et al. За несколько лет до этого исследователи обнаружили, что всего десять импульсов по 2 мс, т. е. полный пакет стимулов длительностью 20 мс, могут обеспечить максимальное возбуждение циркадного водителя ритма.Интересно, что на эффективность этой серии импульсов влиял интервал отдыха между вспышками. Успехи в беге на колесе хомяка были оптимизированы, когда межстимульный интервал достигал 4-8 с, но были нарушены из-за более быстрого оборота; например, животные, получавшие десять импульсов по 2 мс, каждый с интервалом 0,5 с, демонстрировали очень слабый фазовый отклик или вообще отсутствовали [150].

Невизуальная циркадная система большинству сторонних наблюдателей кажется обманчиво простой. Можно утверждать, что этому восприятию способствовали такие концепции, как взаимность, и лежащее в ее основе представление о том, что аппаратные средства в мозге, которые больше всего определяют циркадную реакцию, — это сами фотосенсоры в сетчатке.Чем больше света «видит» сетчатка, тем больше это сообщение доставляется в SCN и тем больше возникает фазовый сдвиг. Этот взгляд стал более смелым с момента открытия меланопсина и тщательного изучения путей ганглиозных клеток сетчатки, содержащих меланопсин, которое последовало с начала 2000-х годов. Этот взгляд, возможно, невольно, снизил воспринимаемую роль SCN и его мощной тактовой сети из 16000 нейронов до роли пассивного двигателя в фотоэнтренинге, когда на самом деле эта связь находится на перекрестке гораздо более сознательного тела, которое охватывает все известные аспекты. (и неизвестные) специализации сетчатки, межголового листка и сложных цепей, которые их связывают [14, 151].Тщательно отсекая слои данных вспышки, которые были собраны на грызунах, трудно сделать вывод, что счет фотонов является единственным механизмом, с помощью которого рассчитываются фазовые сдвиги. Априори в этом есть смысл. Естественные изменения, происходящие в окружающем освещении во время сумерек между днем ​​и ночью, включают изменения как в качестве (спектральный состав), так и в количестве (интенсивность, вероятность воздействия). В то время как убывающая или нарастающая интенсивность света является наиболее заметным изменением, которое сопровождает закат и рассвет, соответственно, мы упустили из виду тот факт, что эти различия в освещении представляют собой только последний этап предполагаемой 30–60-минутной прогрессии сумерек.Большую часть этого периода световая информация, которая сигнализирует мозгу о том, что день уступает место ночи (или наоборот), касается уровней цветовой температуры. В условиях непрерывного дневного света арктического лета суточных колебаний цветовой температуры достаточно как мощных синхронизаторов двигательной активности птиц [152, 153]. Недавние лабораторные эксперименты продемонстрировали синхронизирующие эффекты циклической смены фотопериода каждые 12 часов между двумя разными светами, обогащенными по длине волны [154, 155].Давайте сделаем шаг назад, чтобы рассмотреть, о чем на самом деле говорят нам эти данные: они провокационно предполагают, что изменения интенсивности света расходуются (т.е. не являются абсолютно необходимыми) для циркадного фотоэнтренмента, что делает гипотезу взаимности бессмысленной. Эти данные полностью опровергают гипотезу взаимности? Конечно, нет. Однако они поясняют, что невизуальная циркадная система влияет не только на фотоны, когда инженерные фазовые сдвиги меняют эндогенные ритмы в соответствии с солнечным днем.Это подходящий контекст для экспериментов со вспышками, которые были начаты с Питтендри, поддержаны Джоши и Чандрашекараном, а затем переданы Ван Ден Полу и др., Арванитогианнису и Амиру, Видалю и Морену: мы не понимаем вычислений, которые сеть часов, и, что неудивительно, так же, как и в других системах, таких как трисинаптические цепи гиппокампа, имеет значение содержание, продолжительность, частотный график и общий шаблон, с которым отправляется информация.

Судя по количеству цитирований, накопленных за последнее десятилетие (все <30), статьи, документирующие импульсную стимуляцию циркадного фазового сдвига, не получили большого внимания со стороны сообщества фундаментальных исследователей циркадного ритма.Однако отсутствие наглядности этой литературы не помешало исследованиям на людях. В серии экспериментов, начавшейся примерно в 2010 году, Zeitzer et al. показали, что циркадная система человека способна реагировать на импульсы широкополосного света длительностью 2 мс, доставляемые один раз (473 люкс, вольфрамовая лампа) или два раза (3000 люкс, ксеноновая лампа) в минуту в течение часа [156, 157]. Интеграция этих часовых световых последовательностей задерживала ритмы мелатонина слюны на 30–45 минут у субъектов, получавших вспышку, в то время как субъекты, оставленные в темноте, не демонстрировали чистого изменения фазы ( там же, ).Zeitzer et al. также было сделано уникальное наблюдение, что эти протоколы вспышек могут по-прежнему оказывать свое циркадное воздействие на людей, когда они спят, при этом не влияя на бдительность, архитектуру сна или переходы состояний между небыстрым движением глаз (NREM) и REM-сном [157, 158]. Спектр электроэнцефалограммы (ЭЭГ), измеренный для C3 / C4 / O1 / O2, не изменился при сравнении сигналов ЭЭГ, записанных во время фотостимуляции, с сигналами, записанными за час до этого, со спектральной мощностью, сохраненной во всех основных частотных диапазонах [157].Эти импульсные стимулы сохраняют свою циркадную эффективность во время сна, что связано с другой динамической стратегией введения света во время сна, разработанной Terman et al. в конце 1980-х [159]. Эта стратегия, называемая моделированием рассвета, представляет собой постепенно нарастающий световой сигнал, который начинает тускнеть (свечение звездным светом) и продолжает увеличиваться по траектории затяжного восхода солнца до достижения ~ 250 люкс, где он ослабевает при обычном пробуждении объекта. Большая часть лечения, контролируемого ЦП, происходит в последние 2-3 часа сна.Хотя моделирование рассвета никогда не было широко распространено, и Terman et al. и Avery et al. нашли доказательства его антидепрессивной эффективности в нескольких когортах с SAD [159–165].

Что особенно примечательно в исследованиях вспышек на людях, так это то, что они открыли дверь к идее о том, что свойства сдвига фазы света могут быть отделены от его способности подавлять мелатонин. В двух отдельных когортах, насчитывающих около 40 человек, Zeitzer et al. обнаружили, что миллисекундные модели световой стимуляции 2000–3000 люкс, которые запускали фазовые сдвиги DLMO, не влияли на общую концентрацию мелатонина в слюне, в отличие от непрерывного воздействия света той же интенсивности, что привело к 50% снижению секреции гормонов [156, 158] .Подобно результатам Видаля и Морина на крысах, Зейтцер и Наджар описали логику фазового сдвига миллисекундных импульсов, при которой циркадный ритм был максимальным с интервалами между стимулами в диапазоне от 3 до 8 секунд [158]. Приблизительно через 7,6 секунды они обнаружили, что интеграция вспышки привела к задержкам фазы, более чем в два раза превышающим те, которые были количественно определены после одного часа непрерывного равносильного освещения (несмотря на разницу в 3800 раз в общей продолжительности экспозиции). В межстимульных интервалах около ~ 7 эффектов на мелатонин по-прежнему не наблюдалось.6 с. Масштабы этой дихотомии нетривиальны. Это подчеркивает возможность того, что могут быть разработаны различные протоколы флэш-памяти для избирательного нацеливания на SCN, а не на шишковидную железу.

Область психиатрии сейчас находится на краю нового мира возможностей того, как легкое администрирование может улучшить траектории болезни тех, кто борется с психическими заболеваниями. На данный момент, совокупность работ предполагает, что более тонкий фотосинтаксис обеспечивает набор инструкций для центрального водителя ритма, направляя его на переключение времени и фазы эндогенных ритмов.Эти наборы инструкций, вероятно, меняются в течение субъективного вечера и составляются по-разному в зависимости от модулирующего ввода от других цейтгеберов. Они могут дать возможность выполнять сложные команды, которые обходят SCN, используя его в качестве канала или перенаправляя информацию на уровне сетчатки в одну из многих других центральных областей мозга. И они могут быть реализованы благодаря параллельным достижениям в технологии доставки света, которые были сделаны с помощью светодиодов, которые излучают почти монохроматический свет с очень точным временным контролем.Время прогрева для включения светодиода — и циклов включения / выключения — может достигать наносекундной скорости. Это, в сочетании с их высокой энергоэффективностью (т.е. световая отдача , , светоотдача на ватт затраченного электричества), делает светодиоды идеальными для использования в небольших медицинских устройствах [166]. Короче говоря, программное и аппаратное обеспечение для перепрограммирования циркадных ритмов или перепрограммирования аффекта или познания находится в процессе конвергенции, что позволило бы реалистично изучить их потенциал.Возможности для этого исследования огромны и наглядно проиллюстрированы кратким тематическим исследованием синдрома Смита-Магениса (SMS).

Люди с SMS, расстройством нервного развития, возникающим в результате гаплонедостаточности гена RAI1 и имеющим много общего с расстройством аутистического спектра (например, нарушение речи и языка, негибкость поведения, двигательные стереотипы и другое повторяющееся поведение; [167–169] ), обнаруживают нарушения сна и циркадных ритмов, которые тесно связаны с инвертированными циркадными паттернами секреции мелатонина [170–175].Лица с SMS вырабатывают высокие уровни мелатонина в течение дня (то есть концентрация более 50 пг / мл в плазме) и низкие уровни до 10 пг / мл в течение вечера, что составляет примерно половину той концентрации, которая обычно регистрируется у нейротипиков ночью [171 , 172]. Остается открытым вопрос, является ли изменение фазы ритмов мелатонина у людей с SMS результатом истинной инверсии или, наоборот, результатом значительного ежедневного сдвига фазы или задержки секреции мелатонина [176]. В любом случае, это повторяющийся клинический случай, когда нарушение экспрессии генов [177] и искажения в молекулярных механизмах работы циркадных часов [178, 179] делают человека по-разному чувствительным к воздействию света и темноты на мелатонин [180].В принципе, это повышает вероятность того, что узорчатый свет может регулировать мелатонин более динамично, с протоколами, которые могут повышать или понижать его секрецию ночью, или те, которые могут полностью его обходить. Для человека, пользующегося SMS, это может быть лишь верхушкой айсберга того, как можно использовать свет для улучшения психического и физического здоровья. Эксперименты по нейровизуализации человека показывают, что введение синего света (~ 470–480 нм) запускает активацию цепи внимания-памяти, которая задействует голубое пятно, гиппокамп и лобно-теменную кору [181].Другие эксперименты, по крайней мере, на грызунах, продемонстрировали способность зеленого света (525–530 нм) облегчать боль, используя путь, идущий от сетчатки вниз по ростральному вентромедиальному мозгу к спинному мозгу [182]. Просто манипулируя цветовым спектром света, кажется, что отдельные порталы открываются от ганглиозных клеток сетчатки к различным областям мозга. Эти пути могут быть маршрутами, по которым отдельные нейропсихиатрические проблемы, связанные с SMS (например, отвлекаемость по сравнению с самоповреждающим поведением), выделяются для целевой реабилитации с помощью фототерапии во время сна.Несомненно, можно провести и другие тематические исследования для других расстройств, таких как болезнь Альцгеймера или большое депрессивное расстройство у стареющих людей.

6. Заключение

Мы прошли долгий путь с тех времен, когда Cheisler et al. и Lewy et al. работал над тем, чтобы развеять у научного сообщества представление о том, что люди невосприимчивы к воздействию света на систему циркадного сна. Однако то, что начиналось как прямое отклонение, превратилось в столь же твердое убеждение, что свойства сброса света в первую очередь зависят от экспозиции (т.е., взаимность, облучение × продолжительность). Оглядываясь назад, становится ясно, что эта догма выросла из пустоты, которая образовалась, когда рухнуло представление о том, что циркадная система человека по отношению к свету уникальна по сравнению с другими животными. Многим было интуитивно понятно, что если циркадная система человека не является привилегированной, то она определенно не так светочувствительна, как системы, изученные на низших организмах, таких как грибы и Drosophila [39]. Наряду с литературой о циркадных вспышках, недавние работы продолжают опровергать эти убеждения (см. [183] ​​для описания перезагрузки человека при однократном воздействии света 15 с).Тот факт, что люди реагируют на миллисекундные появления света, имеет важное значение для психиатрии. Поскольку эффекты быстрых вспышек не исчезают при повторном применении [158], количество информации, которая может быть доставлена ​​в мозг, чтобы вызвать изменения, резко возрастает. Широта этого информационного пула определяется пространством параметров, присущим фотобиологии: пересекающиеся диапазоны интенсивности света, продолжительности, обогащения по длине волны, времени, фракционирования и истории фотопериода.Это масштабное мероприятие, которое обещает время, когда можно будет адаптировать вмешательство для удовлетворения уникальных потребностей каждого пациента.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Благодарности

Авторы признательны Научному фонду Аризоны (SFAz), Институту UA BIO5 и Министерству здравоохранения штата Аризона за их щедрую финансовую поддержку.

Годовые репродуктивные ритмы млекопитающих: механизмы световой синхронизации

Животные ограничивают время рождения потомства наиболее благоприятным временем года, обычно весной или летом.Это достигается за счет контроля предшествующего периода фертильности и, в некоторых случаях, отсрочки имплантации зиготы. Сезонные изменения продолжительности светового дня, основной, но не единственный сигнал, регулируют пульсирующее высвобождение гипоталамических рилизинг-факторов, которые, в свою очередь, активируют ось гипофиз-гонад. Таким образом, роль нейроэндокринной системы заключается в преобразовании фотопериодического стимула в эндокринный сигнал (рис. 12). Измерение продолжительности дня зависит от циркадной системы, свет окружающей среды отбирается каждые 24 часа.Экспериментальные манипуляции с фотопериодической реакцией выявили существование ритма чувствительности к присутствию света, увлекаемого преобладающим фотопериодом. Падение света в период максимальной чувствительности приводит к реакции типа LD. Важно отметить, что, хотя разные виды измеряют длину дня одинаковым образом, реакция гонад на данный фотопериод будет варьироваться между видами в зависимости от характера их сезонной репродуктивной стратегии.Фотическая информация передается от сетчатки к шишковидной железе через супрахиазматические ядра гипоталамуса и шейный симпатический ствол. Центральные связи между этими структурами плохо изучены. Пинеальная железа является важным медиатором фотопериодической реакции. Эффекты пинеалэктомии различаются у разных видов, но во всех случаях реакция на изменение длины дня блокируется. Эта железа не является ни анти-, ни прогонадотропной; он просто дает сигнал. Этот сигнал, вероятно, является ночным выбросом мелатонина.Исследования выработки мелатонина in vivo и реакции фотопериодических видов на временное введение экзогенного мелатонина показали, что продолжительность ночной выработки мелатонина шишковидной железой считывается ЦНС как показатель продолжительности темноты. Эта модель для PTM обеспечивает физиологическую основу наблюдаемого ритма чувствительности к свету. Этот период чувствительности, вероятно, параллелен ночному ритму выработки мелатонина. Свет, падающий в этой фазе, блокирует выработку мелатонина, усекает сигнал шишковидной железы и, следовательно, вызывает LD-ответ ЦНС.Местоположение детектора сигнала неизвестно, хотя может быть задействован передний гипоталамус. Неизвестно, как сигнал эпифиза вызывает изменения в генераторе импульсов ЛГРГ в гипоталамусе. Однако эндогенные опиоиды, особенно бета-END, могут играть важную роль в осуществлении фотопериодического контроля над действием гипофиза.